Pesquisadores da NUS identificam PTP1B como alvo-chave para imunoterapia contra o câncer

Pesquisadores da National University of Singapore (NUS) identificaram uma proteína chamada proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B) como um possível “interruptor” capaz de modular um tipo de morte celular de câncer conhecido como morte celular imunogênica (ICD). Esse alvo atua como um interruptor regulatório crucial na indução de ICD, uma forma especializada de morte celular capaz de estimular a resposta imune adaptativa do organismo.

A ICD é um tipo especial de morte celular regulada que ativa o sistema imune adaptativo do corpo contra as células em processo de morte. Agentes capazes de causar ICD não apenas matam células cancerosas diretamente, como também ajudam a desenvolver proteção de longo prazo contra elas. Esse benefício duplo tornou os indutores de ICD e os mecanismos de ação desses fármacos uma área cada vez mais importante na pesquisa em câncer. Embora isso tenha impulsionado a busca por esses medicamentos nos últimos anos, os alvos moleculares específicos envolvidos na ICD permaneciam pouco compreendidos.

Uma equipe de pesquisa liderada pelo professor ANG Wee Han, do Departamento de Química da NUS, descobriu dois compostos contendo platina, Pt-NHC e PlatinER (Pt-ER), que conseguem desencadear ICD. No estudo com modelo de pesquisa, células tumorais tratadas com esses compostos foram eficazes em ajudar a desenvolver proteção imune contra o câncer colorretal. Esse trabalho foi realizado em colaboração com a professora associada Maria BABAK, da City University of Hong Kong. O avanço foi publicado no Journal of the American Chemical Society em 21 de janeiro de 2026.

O tratamento com esses compostos não apenas resultou em morte efetiva de células tumorais, como também conferiu imunidade protetora de longo prazo contra um novo desafio tumoral, um indicador marcante de ICD bem-sucedida. Os compostos foram testados em modelos pré-clínicos de câncer colorretal com resultados impressionantes.

Para entender como o Pt-ER atua dentro de células cancerosas, os pesquisadores projetaram várias sondas ativadas por luz com base no Pt-ER, capazes de “marcar” as proteínas às quais ele se liga. A equipe desenvolveu derivados fotoativáveis do Pt-ER que podiam se ligar covalentemente a seus alvos intracelulares após exposição à luz, funcionando como balizas moleculares sob medida. Essas proteínas “marcadas” foram então isoladas por técnicas de bioconjugação envolvendo click chemistry, seguidas por protocolos de enriquecimento. Uma análise proteômica quantitativa avançada com tandem mass tag (TMT) permitiu aos pesquisadores traçar de forma abrangente o interactoma do Pt-ER dentro de células cancerosas. Ao combinar métodos avançados de análise de proteínas e análises estatísticas, a equipe identificou a PTP1B como um alvo proteico direto associado à ICD.

Ensaios bioquímicos adicionais confirmaram que tanto o Pt-ER quanto o Pt-NHC se ligam diretamente à PTP1B e inibem sua atividade enzimática. A PTP1B é uma proteína tirosina fosfatase conhecida por modular diversas cascatas de sinalização envolvidas na proliferação celular e na regulação imune. Sua inibição precipitou a ativação de vias imunogênicas que levam à ICD. A equipe mostrou que tanto o Pt-ER quanto o Pt-NHC se ligam diretamente à PTP1B e bloqueiam sua atividade enzimática, levando à indução de ICD em células cancerosas.

Além disso, eles também constataram que interferir na PTP1B, seja desligando o gene, seja usando outros compostos bloqueadores de PTP1B, poderia de maneira semelhante aumentar a ICD em células cancerosas. O knockout genético ou o bloqueio farmacológico de PTP1B reproduziu os efeitos dos compostos de platina, resultando em aumento de ICD e ativação imune em células malignas. Os resultados também concordaram com a análise de bases de dados públicas, sugerindo que a PTP1B está envolvida no crescimento tumoral e na regulação imune no câncer colorretal. Essas observações foram corroboradas por análises de bioinformática de conjuntos de dados públicos de câncer colorretal, destacando correlações entre expressão de PTP1B, progressão tumoral e escape imune.

No geral, o estudo revelou, pela primeira vez, que a PTP1B desempenha um papel importante na regulação da ICD e pode ser um alvo promissor para quimioimunoterapia (chemoimmunotherapy) contra o câncer. Essa descoberta posiciona a PTP1B como um checkpoint imune pivotal dentro de células cancerosas que pode ser explorado para redirecionar a morte celular para desfechos imunogênicos. Ao direcionar farmacologicamente a PTP1B, pode ser possível converter formas não imunogênicas de morte celular em eventos imunostimuladores, efetivamente transformando tumores em vacinas contra si mesmos.

O professor Ang disse: “O estudo atual revelou a ligação entre a PTP1B e os efeitos de estímulo imune de nossos indutores de ICD à base de platina. O próximo passo é entender como essas moléculas interagem com a PTP1B e desencadeiam respostas celulares. Daqui para frente, planejamos dar seguimento com um estudo mais detalhado de estrutura e dinâmica molecular de PlatinER com PTP1B.” A equipe pretende conduzir estudos detalhados de biologia estrutural e simulações de dinâmica molecular para elucidar os modos exatos de ligação e as mudanças conformacionais induzidas na PTP1B pelo PlatinER.

As inovações da pesquisa não apenas são promissoras para o câncer colorretal, como também podem revolucionar paradigmas de tratamento em um espectro de malignidades nas quais o escape imune é um fator-chave de resistência terapêutica.