Investigadores de la NUS identifican PTP1B como diana clave para la inmunoterapia contra el cáncer

Investigadores de la National University of Singapore (NUS) han identificado una proteína llamada protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) como un posible «interruptor» capaz de modular un tipo de muerte de las células cancerosas conocido como muerte celular inmunogénica (immunogenic cell death, ICD). Esta diana actúa como un interruptor regulador crucial en la inducción de la ICD, una forma especializada de muerte celular capaz de estimular la respuesta inmunitaria adaptativa del organismo.

La ICD es un tipo especial de muerte celular regulada que activa el sistema inmunitario adaptativo del organismo contra las células moribundas. Los agentes que causan ICD no solo eliminan directamente las células cancerosas, sino que también ayudan a desarrollar una protección a largo plazo frente a ellas. Este doble beneficio ha convertido a los inductores de ICD y a sus mecanismos farmacológicos en un área de investigación oncológica de creciente importancia. Aunque esto ha impulsado en los últimos años la búsqueda de estos fármacos, las dianas moleculares específicas implicadas en la ICD seguían siendo poco comprendidas.

Un equipo de investigación dirigido por el profesor ANG Wee Han, del Departamento de Química de la NUS, ha descubierto dos compuestos que contienen platino, Pt-NHC y PlatinER (Pt-ER), que pueden desencadenar ICD. En su estudio con modelo de investigación, las células tumorales tratadas con estos compuestos fueron eficaces para ayudar a desarrollar protección inmunitaria frente al cáncer colorrectal. Este trabajo se realizó en colaboración con la profesora asociada Maria BABAK, de la City University of Hong Kong. El avance se publicó en el Journal of the American Chemical Society el 21 de enero de 2026.

El tratamiento con estos compuestos no solo dio lugar a una muerte eficaz de las células tumorales, sino que también confirió inmunidad protectora a largo plazo frente a una nueva exposición al tumor, un indicador característico de ICD exitosa. Los compuestos se probaron en modelos preclínicos de cáncer colorrectal con resultados impresionantes.

Para entender cómo funciona Pt-ER dentro de las células cancerosas, los investigadores diseñaron varias sondas fotoactivables basadas en Pt-ER que podían «marcar» las proteínas a las que se une. El equipo desarrolló derivados fotoactivables de Pt-ER capaces de unirse covalentemente a sus dianas intracelulares tras la exposición a la luz, actuando como balizas moleculares a medida. Estas proteínas «marcadas» se aislaron posteriormente mediante técnicas de bioconjugación que implicaban química click, seguidas de protocolos de enriquecimiento. El análisis proteómico cuantitativo avanzado mediante tandem mass tag (TMT) permitió a los investigadores perfilar de forma exhaustiva el interactoma de Pt-ER dentro de las células cancerosas. Al combinar métodos avanzados de análisis de proteínas y análisis estadísticos, el equipo identificó PTP1B como una diana proteica directa vinculada a la ICD.

Nuevos ensayos bioquímicos confirmaron que tanto Pt-ER como Pt-NHC se unen directamente a PTP1B e inhiben su actividad enzimática. PTP1B es una protein tyrosine phosphatase conocida por modular varias cascadas de señalización implicadas en la proliferación celular y la regulación inmunitaria. Su inhibición precipitó la activación de vías inmunogénicas que conducen a ICD. El equipo demostró que tanto Pt-ER como Pt-NHC se unen directamente a PTP1B y bloquean su actividad enzimática, lo que conduce a la inducción de ICD en células cancerosas.

Además, también observaron que interferir con PTP1B, ya fuera apagando el gen o utilizando otros compuestos bloqueadores de PTP1B, podía incrementar de forma similar la ICD en células cancerosas. La eliminación genética (genetic knockout) o el bloqueo farmacológico de PTP1B reprodujo los efectos de los compuestos de platino, dando lugar a una ICD aumentada y a una mayor activación inmunitaria dentro de las células malignas. Los resultados también coincidieron con el análisis de conjuntos de datos públicos, lo que sugiere que PTP1B participa en el crecimiento tumoral y en la regulación inmunitaria en el cáncer colorrectal. Estas observaciones se corroboraron con análisis bioinformáticos de conjuntos de datos públicos de cáncer colorrectal, que destacaron correlaciones entre la expresión de PTP1B, la progresión tumoral y la evasión inmunitaria.

En conjunto, el estudio reveló por primera vez que PTP1B desempeña un papel importante en la regulación de la ICD y puede ser una diana prometedora para la quimioinmunoterapia contra el cáncer. Este hallazgo sitúa a PTP1B como un punto de control inmunitario (immune checkpoint) fundamental dentro de las células cancerosas que puede aprovecharse para redirigir la muerte celular hacia resultados inmunogénicos. Al dirigir farmacológicamente PTP1B, podría ser posible convertir formas no inmunogénicas de muerte celular en eventos inmunoestimuladores, convirtiendo de manera efectiva a los tumores en vacunas contra sí mismos.

El profesor Ang afirmó: «El estudio actual reveló el vínculo entre PTP1B y los efectos inmunoestimuladores de nuestros inductores de ICD basados en platino. El siguiente paso es comprender cómo estas moléculas interactúan con PTP1B y desencadenan respuestas celulares. De cara al futuro, planeamos continuar con un estudio más detallado de la estructura y de la dinámica molecular de PlatinER con PTP1B». El equipo pretende llevar a cabo estudios detallados de biología estructural y simulaciones de dinámica molecular para dilucidar los modos exactos de unión y los cambios conformacionales inducidos en PTP1B por PlatinER.

Las innovaciones de esta investigación no solo son prometedoras para el cáncer colorrectal, sino que podrían revolucionar los paradigmas de tratamiento en un espectro de neoplasias en las que la evasión inmunitaria es un factor clave de resistencia terapéutica.