NUS-Forschende identifizieren PTP1B als zentrales Ziel für die Krebsimmuntherapie

Forschende an der National University of Singapore (NUS) haben ein Protein namens Tyrosinphosphatase 1B (PTP1B) als potenziellen „Schalter“ identifiziert, der eine Form des Zelltods von Krebszellen modulieren kann, die als immunogener Zelltod (immunogenic cell death, ICD) bekannt ist. Dieses Ziel wirkt als entscheidender regulatorischer Schalter bei der Induktion von ICD, einer spezialisierten Form des Zelltods, die die adaptive Immunantwort des Körpers stimulieren kann.

ICD ist eine besondere Form des regulierten Zelltods, die das adaptive Immunsystem des Körpers gegen die absterbenden Zellen aktiviert. ICD-auslösende Wirkstoffe töten Krebszellen nicht nur direkt, sondern tragen auch dazu bei, einen langfristigen Schutz gegen sie aufzubauen. Dieser doppelte Nutzen hat ICD-Induktoren und ihre Wirkmechanismen zu einem zunehmend wichtigen Bereich der Krebsforschung gemacht. Zwar hat dies in den vergangenen Jahren die Suche nach solchen Wirkstoffen befeuert, doch die spezifischen molekularen Zielstrukturen, die an ICD beteiligt sind, blieben bislang nur unzureichend verstanden.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Professor ANG Wee Han vom NUS Department of Chemistry hat zwei platinhaltige Verbindungen entdeckt, nämlich Pt-NHC und PlatinER (Pt-ER), die ICD auslösen können. In ihrer Modellstudie halfen Tumorzellen, die mit diesen Verbindungen behandelt wurden, wirksam dabei, einen Immunschutz gegen Darmkrebs aufzubauen. Diese Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit Associate Professor Maria BABAK von der City University of Hong Kong durchgeführt. Der Forschungsdurchbruch wurde am 21. Januar 2026 im Journal of the American Chemical Society veröffentlicht.

Die Behandlung mit diesen Verbindungen führte nicht nur zu einem wirksamen Absterben der Tumorzellen, sondern verlieh auch eine langfristige schützende Immunität gegen eine erneute Tumorbelastung, ein charakteristisches Kennzeichen eines erfolgreichen ICD. Die Verbindungen wurden in präklinischen Modellen des kolorektalen Karzinoms mit beeindruckenden Ergebnissen getestet.

Um zu verstehen, wie Pt-ER in Krebszellen wirkt, entwickelten die Forschenden mehrere lichtaktivierbare Sonden auf Basis von Pt-ER, die die Proteine „markieren“ konnten, an die es bindet. Das Team konstruierte photoaktivierbare Derivate von Pt-ER, die nach Lichtexposition kovalent an ihre intrazellulären Zielstrukturen binden konnten und als maßgeschneiderte molekulare Leuchtfeuer dienten. Diese „markierten“ Proteine wurden anschließend mithilfe von Biokonjugationsverfahren unter Einsatz von Click-Chemistry isoliert, gefolgt von Anreicherungsprotokollen. Eine fortgeschrittene quantitative Proteomanalyse mittels Tandem-Mass-Tag (TMT) ermöglichte es, das Pt-ER-Interaktom in Krebszellen umfassend zu profilieren. Durch die Kombination fortschrittlicher Protein-Analysemethoden und statistischer Auswertungen identifizierte das Team PTP1B als direktes Proteinziel, das mit ICD verknüpft ist.

Weitere biochemische Assays bestätigten, dass sowohl Pt-ER als auch Pt-NHC direkt an PTP1B binden und dessen enzymatische Aktivität hemmen. PTP1B ist eine Protein-Tyrosinphosphatase, die dafür bekannt ist, mehrere Signalkaskaden zu modulieren, die an Zellproliferation und Immunregulation beteiligt sind. Seine Hemmung führte zur Aktivierung immunogener Signalwege, die in ICD münden. Das Team zeigte, dass Pt-ER und Pt-NHC beide direkt an PTP1B binden und dessen enzymatische Aktivität blockieren, was zur Induktion von ICD in Krebszellen führt.

Darüber hinaus fanden sie, dass eine Beeinflussung von PTP1B entweder durch Ausschalten des Gens oder durch den Einsatz anderer PTP1B-blockierender Verbindungen ICD in Krebszellen in ähnlicher Weise erhöhen kann. Ein genetischer Knockout oder eine pharmakologische Blockade von PTP1B spiegelte die Effekte der Platinverbindungen wider und führte zu verstärktem ICD sowie zu einer Immunaktivierung in malignen Zellen. Die Ergebnisse stimmten zudem mit Analysen öffentlicher Datensätze überein, was darauf hindeutet, dass PTP1B an Tumorwachstum und Immunregulation beim kolorektalen Karzinom beteiligt ist. Diese Beobachtungen wurden durch Bioinformatik-Analysen öffentlicher Datensätze zum kolorektalen Karzinom untermauert, die Korrelationen zwischen der PTP1B-Expression, Tumorprogression und Immunflucht aufzeigten.

Insgesamt zeigte die Studie erstmals, dass PTP1B eine wichtige Rolle bei der Regulation von ICD spielt und ein vielversprechendes Ziel für eine Krebs-Chemoimmuntherapie sein könnte. Diese Entdeckung positioniert PTP1B als einen entscheidenden Immun-Checkpoint innerhalb von Krebszellen, der genutzt werden kann, um den Zelltod in Richtung immunogener Ergebnisse umzulenken. Durch die pharmakologische Zielung von PTP1B könnte es möglich sein, nicht-immunogene Formen des Zelltods in immunstimulierende Ereignisse umzuwandeln und Tumoren damit gewissermaßen in Impfstoffe gegen sich selbst zu verwandeln.

Professor Ang sagte: „Die vorliegende Studie zeigte die Verbindung zwischen PTP1B und den immunstimulierenden Effekten unserer platinbasierten ICD-Induktoren. Der nächste Schritt ist zu verstehen, wie diese Moleküle mit PTP1B interagieren und Zellantworten auslösen. In Zukunft planen wir, mit einer detaillierteren strukturellen und molekulardynamischen Studie von PlatinER mit PTP1B nachzulegen.“ Das Team beabsichtigt, detaillierte strukturbiologische Untersuchungen und molekulardynamische Simulationen durchzuführen, um die exakten Bindungsmodi und die in PTP1B durch PlatinER ausgelösten Konformationsänderungen aufzuklären.

Die Forschungsinnovationen versprechen nicht nur für das kolorektale Karzinom Fortschritte, sondern könnten Behandlungsparadigmen über ein Spektrum von Malignomen hinweg revolutionieren, bei denen Immunflucht ein zentraler Treiber therapeutischer Resistenz ist.