NUS研究チーム、がん免疫療法の新標的としてPTP1Bを同定
National University of Singapore（NUS）の研究者らは、がん細胞における免疫原性細胞死（ICD）を制御する分子スイッチとしてprotein tyrosine phosphatase 1B（PTP1B）を同定した。白金化合物Pt-NHCとPlatinER（Pt-ER）はPTP1Bに直接結合して酵素活性を阻害し、前臨床の大腸がんモデルでICDと長期的な防御免疫を誘導した。
研究者らはNational University of Singapore（NUS）で、チロシンホスファターゼ1B（PTP1B）と呼ばれるタンパク質が、免疫原性細胞死（immunogenic cell death：ICD）として知られるがん細胞死の一種を調節し得る「スイッチ」である可能性を同定した。この標的はICD誘導における重要な制御スイッチとして機能し、ICDは体の獲得免疫応答を刺激し得る特殊な細胞死である。
ICDは、死につつある細胞に対して体の獲得免疫系を活性化する、調節された細胞死の特殊なタイプである。ICDを引き起こす薬剤は、がん細胞を直接死滅させるだけでなく、がんに対する長期的な防御の形成にも寄与する。この二重の利点により、ICD誘導薬（inducer）とその薬理機序は、がん研究においてますます重要な領域となっている。近年、これらの薬剤探索が加速してきた一方で、ICDに関与する特異的な分子標的は十分に解明されていなかった。
NUS化学科のANG Wee Han教授が率いる研究チームは、Pt-NHCおよび**PlatinER（Pt-ER）**という2種類の白金含有化合物がICDを誘導し得ることを見いだした。研究モデルにおいて、これらの化合物で処理した腫瘍細胞は、大腸がんに対する免疫防御の形成に有効であった。この研究はCity University of Hong KongのMaria BABAK准教授との共同で実施された。この研究成果は2026年1月21日付でJournal of the American Chemical Societyに掲載された。
これらの化合物による治療は、有効な腫瘍細胞死をもたらしただけでなく、腫瘍再挑戦（rechallenge）に対する長期的な防御免疫も付与した。これは成功したICDの代表的指標である。これらの化合物は大腸がんの前臨床モデルで試験され、顕著な成果が得られた。
がん細胞内でPt-ERがどのように作用するかを理解するため、研究者らはPt-ERを基盤とした複数の光活性化プローブを設計し、結合するタンパク質に「タグ」を付与できるようにした。チームは、光照射により細胞内標的に共有結合できるPt-ERの光活性化誘導体を設計し、特注の分子ビーコンとして機能させた。これらの「タグ付け」されたタンパク質は、クリックケミストリー（click chemistry）を用いるバイオコンジュゲーション技術により単離され、その後のエンリッチメント手順が行われた。高度なtandem mass tag（TMT）による定量プロテオミクス解析により、研究者らはがん細胞内におけるPt-ER相互作用ネットワーク（interactome）を網羅的にプロファイルした。先端的なタンパク質解析法と統計解析を組み合わせることで、チームはICDと関連する直接のタンパク質標的としてPTP1Bを同定した。
さらに、生化学的アッセイにより、Pt-ERとPt-NHCの双方がPTP1Bに直接結合し、その酵素活性を阻害することが確認された。PTP1Bは、細胞増殖および免疫調節に関与する複数のシグナル伝達カスケードを調節することが知られるprotein tyrosine phosphataseである。その阻害は、ICDへ至る免疫原性経路の活性化を引き起こした。チームは、Pt-ERとPt-NHCの双方がPTP1Bに直接結合して酵素活性を遮断し、がん細胞におけるICD誘導へつながることを示した。
さらに、遺伝子をオフにする、または他のPTP1B阻害化合物を用いることでPTP1Bに干渉した場合も、同様にがん細胞でICDが増加し得ることが分かった。PTP1Bの遺伝子ノックアウトまたは薬理学的遮断は、白金化合物の効果を再現し、悪性細胞内でのICDと免疫活性化を増強した。結果は公的データセットの解析とも一致し、PTP1Bが大腸がんにおける腫瘍増殖と免疫調節に関与している可能性が示唆された。これらの観察は、公的な大腸がんデータセットのバイオインフォマティクス解析によって裏づけられ、PTP1B発現、腫瘍進行、免疫回避の間の相関が浮き彫りとなった。
総合すると、本研究はPTP1BがICDの調節に重要な役割を果たし、がん化学免疫療法（chemoimmunotherapy）の有望な標的となり得ることを初めて明らかにした。この発見により、PTP1Bはがん細胞内の中核的な免疫チェックポイントとして位置づけられ、細胞死を免疫原性の結果へと再ルーティングするために利用し得ることが示された。PTP1Bを薬理学的に標的化することで、非免疫原性の細胞死を免疫刺激性イベントへと変換し、腫瘍を自己に対するワクチンへと転換できる可能性がある。
Ang教授は「本研究により、PTP1Bと我々の白金系ICD誘導薬の免疫刺激効果との関連が明らかになった。次の段階は、これらの分子がPTP1Bとどのように相互作用し、細胞応答を引き起こすかを理解することである。今後、PlatinERとPTP1Bについて、より詳細な構造および分子動力学研究を追跡して行う計画である」と述べた。チームは、PlatinERによってPTP1Bに誘導される正確な結合様式と立体構造変化を解明するため、詳細な構造生物学研究および分子動力学シミュレーションを進める意向である。
これらの研究革新は大腸がんに限らず、免疫回避が治療抵抗性の主要因となる幅広い悪性腫瘍において、治療パラダイムを刷新し得る。