基因组检测可发现活检漏诊的侵袭性前列腺癌
最新研究显示，基因组谱分析可发现标准活检未能识别的侵袭性前列腺癌。另一项研究还发现PTGES3可能成为治疗耐药、AR驱动前列腺癌的潜在治疗靶点。
基因组检测可识别标准活检未能检出的生物学侵袭性前列腺癌肿瘤。近期一项评估细胞周期进展（Cell Cycle Progression, CCP）评分的研究显示，尽管活检提示为较低级别癌症，约7%的患者在最终病理中为分级组5（Grade Group 5），即最具侵袭性的前列腺癌类型。
CCP基因组评分可独立预测这种“隐匿”的侵袭性疾病。将CCP与CAPRA临床风险相结合，可显著提高预测准确性。CCP评分高且CAPRA评分也高的患者，在最终病理中出现分级组5的概率大幅升高。
活检分级偏低仍是前列腺癌领域最大的挑战之一。一些被归类为低风险或中风险的患者，实际上可能携带分级组5疾病。基因组谱分析正帮助前列腺癌更接近真正的精准医疗。通过将分子生物学与临床风险模型整合，临床医生能更好识别需要强化治疗的患者，并降低对侵袭性疾病治疗不足的风险。
在另一项研究中，一项全基因组尺度的CRISPR筛选（CRISPR-based screen）揭示PTGES3是晚期前列腺癌中一个出人意料的脆弱点。研究人员通过系统性地一次下调数千个基因，来判断哪些基因对于前列腺癌细胞维持雄激素受体（androgen receptor, AR）蛋白水平是必需的。
此前PTGES3在前列腺癌中的研究并不充分。其与炎症及类固醇受体伴侣蛋白功能有关，但在AR驱动疾病中的作用并不清楚。当团队抑制PTGES3后，AR蛋白水平急剧下降。前列腺癌细胞停止分裂，进入细胞周期阻滞，最终死亡。
这种效应不仅见于标准的AR驱动前列腺癌模型，在侵袭性及耐药背景下也同样存在，包括对enzalutamide耐药的肿瘤；enzalutamide是一种用于治疗某些类型前列腺癌的药物。临床肿瘤数据进一步显示，PTGES3表达与对AR靶向治疗的耐受相关，提示其可能参与最难治疗的前列腺癌类型。
以往认为PTGES3主要在细胞核外发挥作用，通过在细胞质中帮助稳定类固醇受体。然而研究人员发现，PTGES3也出现在细胞核内——这是AR与DNA结合并激活推动肿瘤生长的基因程序的场所。PTGES3并非仅作为核外的支持性伴侣蛋白，而是在AR靶基因层面直接参与AR功能。
研究团队结合生化实验与结构建模显示，PTGES3可直接与AR结合，并帮助AR与染色质结合，这是激活AR调控基因的关键步骤。换言之，PTGES3不仅有助于维持AR稳定性，也支持AR在细胞核内的功能。
PTGES3这一关键作用的发现凸显了晚期前列腺癌中的一个潜在脆弱点。许多治疗耐受的肿瘤会通过扩增、突变、剪接变体或其他机制来恢复AR信号从而逃逸治疗。由于这些耐药通路最终都汇聚到维持AR活性，靶向PTGES3这类关键的AR支持因子，可能代表一种新的治疗策略。
通过将PTGES3确定为必需的AR伙伴，该研究为攻击已对现有AR靶向治疗产生耐药的前列腺癌提供了新思路。这些发现也可能对前列腺癌之外具有更广泛意义。其他激素驱动的癌症（包括乳腺癌）同样依赖相关的核受体通路。
该研究由Prostate Cancer Foundation、Pacific Northwest Prostate Cancer SPORE、Institute for Prostate Cancer Research、Mike Slive Foundation for Prostate Cancer Research、National Institutes of Health资助，以及多个旨在改善晚期、耐药前列腺癌患者预后的协作研究项目支持。