Des tests génomiques détectent des cancers de la prostate agressifs passés inaperçus à la biopsie
De nouvelles recherches montrent que le profilage génomique, notamment le score de progression du cycle cellulaire (CCP), peut détecter des cancers de la prostate agressifs non identifiés à la biopsie et améliorer la stratification du risque lorsqu’il est combiné au score CAPRA. Une autre étude met en évidence **PTGES3** comme une cible thérapeutique potentielle dans les formes avancées et résistantes aux traitements, en raison de son rôle clé dans la stabilité et l’activité nucléaire du récepteur des androgènes.
Les tests génomiques peuvent identifier des tumeurs de cancer de la prostate biologiquement agressives que les biopsies standard ne parviennent pas à détecter, selon de récents travaux évaluant le score de progression du cycle cellulaire (Cell Cycle Progression, CCP). Environ 7% des patients présentaient une maladie de Grade Group 5, la forme la plus agressive de cancer de la prostate, malgré une biopsie indiquant un cancer de plus faible grade.
Le score génomique CCP a prédit de manière indépendante la présence d’une maladie agressive occultée. L’association du CCP avec le risque clinique CAPRA a significativement amélioré la précision prédictive. Les patients ayant à la fois un CCP élevé et un CAPRA élevé avaient une probabilité nettement plus importante d’être Grade Group 5 à l’anatomopathologie finale.
La sous-estimation du grade à la biopsie demeure l’un des principaux défis du cancer de la prostate. Certains patients classés à faible ou intermédiaire risque peuvent en réalité présenter une maladie de Grade Group 5. Le profilage génomique permet de se rapprocher d’une véritable médecine de précision (precision medicine) dans le cancer de la prostate. En intégrant la biologie moléculaire aux modèles de risque clinique, les cliniciens peuvent mieux identifier les patients nécessitant une intensification thérapeutique et réduire le risque de sous-traiter une maladie agressive.
Dans des travaux distincts, un criblage à l’échelle du génome basé sur CRISPR a révélé PTGES3 comme une vulnérabilité inattendue dans le cancer de la prostate avancé. Les chercheurs ont réalisé ce criblage en diminuant systématiquement l’expression de milliers de gènes, un par un, afin d’identifier ceux qui sont nécessaires aux cellules de cancer de la prostate pour maintenir les niveaux de protéine du récepteur des androgènes (androgen receptor, AR).
PTGES3 avait été peu étudié dans le cancer de la prostate. Il a été associé à l’inflammation et au chaperonnage des récepteurs stéroïdiens, mais son rôle dans une maladie dépendante de l’AR restait incertain. Lorsque l’équipe a supprimé PTGES3, les niveaux de protéine AR ont chuté fortement. Les cellules de cancer de la prostate ont cessé de se diviser, sont entrées en arrêt du cycle cellulaire et ont finalement disparu.
Cet effet a été observé non seulement dans des modèles standard de cancer de la prostate piloté par l’AR, mais aussi dans des contextes agressifs et pharmacorésistants, y compris des cancers résistants à enzalutamide, un médicament utilisé pour traiter certains types de cancer de la prostate. Les données cliniques tumorales ont en outre montré que l’expression de PTGES3 est associée à une résistance aux thérapies dirigées contre l’AR, suggérant qu’il pourrait jouer un rôle dans les formes de cancer de la prostate les plus difficiles à traiter.
On pensait auparavant que PTGES3 agissait principalement hors du noyau, en aidant à stabiliser les récepteurs stéroïdiens dans le cytoplasme. Mais les chercheurs ont découvert que PTGES3 apparaît aussi dans le noyau, là où l’AR se lie à l’ADN et active des programmes géniques qui stimulent la croissance tumorale. Plutôt que d’agir uniquement comme chaperon de soutien hors du noyau, PTGES3 joue un rôle direct dans la fonction de l’AR sur ses gènes cibles.
À l’aide d’une combinaison d’expériences biochimiques et de modélisation structurale, l’équipe a montré que PTGES3 se lie directement à l’AR et aide l’AR à engager la chromatine, une étape essentielle pour activer les gènes régulés par l’AR. En d’autres termes, PTGES3 ne se contente pas de contribuer au maintien de la stabilité de l’AR, il soutient aussi la fonction de l’AR à l’intérieur du noyau.
La découverte du rôle essentiel de PTGES3 met en évidence une vulnérabilité potentielle du cancer de la prostate avancé. De nombreuses tumeurs résistantes aux traitements échappent à la prise en charge en restaurant la signalisation de l’AR via une amplification, des mutations, des variants d’épissage ou d’autres mécanismes. Comme ces voies de résistance convergent in fine vers le maintien de l’activité de l’AR, cibler un facteur clé de soutien de l’AR tel que PTGES3 pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique.
En identifiant PTGES3 comme un partenaire essentiel de l’AR, l’étude suggère une nouvelle façon d’attaquer les cancers de la prostate devenus résistants aux thérapies actuelles ciblant l’AR. Les résultats pourraient aussi avoir des implications plus larges au-delà du cancer de la prostate. D’autres cancers hormono-dépendants, notamment le cancer du sein, reposent sur des voies apparentées de récepteurs nucléaires.
L’étude a été soutenue par la Prostate Cancer Foundation, le Pacific Northwest Prostate Cancer SPORE, l’Institute for Prostate Cancer Research, la Mike Slive Foundation for Prostate Cancer Research, des subventions des National Institutes of Health, ainsi que plusieurs programmes de recherche collaborative visant à améliorer les résultats chez les patients atteints d’un cancer de la prostate avancé et pharmacorésistant.