유전체 검사가 생검에서 놓친 공격성 전립선암을 찾아낸다
새 연구에 따르면 유전체 프로파일링을 통해 생검에서 확인되지 않은 공격성 전립선암을 찾아낼 수 있으며, 특히 Cell Cycle Progression(CCP) 점수는 숨은 Grade Group 5 질환을 독립적으로 예측했다. 또 다른 연구에서는 **PTGES3**가 안드로겐 수용체(AR) 안정성과 핵 내 기능을 조절해 치료 저항성 전립선암의 잠재적 치료 표적으로 떠올랐다.
유전체 검사는 표준 생검으로는 발견하지 못하는 생물학적으로 공격적인 전립선암 종양을 확인할 수 있다는 연구 결과가 최근 Cell Cycle Progression(CCP) 점수를 평가한 연구에서 제시됐다. 생검에서 더 낮은 등급의 암으로 나타났음에도 환자의 약 7%는 전립선암 중 가장 공격적인 형태인 Grade Group 5 질환을 갖고 있었다.
CCP 유전체 점수는 숨은 공격성 질환을 독립적으로 예측했다. CCP를 CAPRA 임상 위험도와 결합하면 예측 정확도가 유의하게 향상됐다. CCP와 CAPRA 점수가 모두 높은 환자는 최종 병리에서 Grade Group 5일 확률이 현저히 높았다.
생검에서의 저등급 판정(undergrading)은 전립선암에서 여전히 가장 큰 난제 중 하나다. 저위험 또는 중간위험으로 분류된 일부 환자는 실제로 Grade Group 5 질환을 잠재적으로 보유하고 있을 수 있다. 유전체 프로파일링(genomic profiling)은 전립선암에서 진정한 정밀의학(precision medicine)에 더 가까이 다가가도록 돕고 있다. 분자생물학 정보를 임상 위험도 모델과 통합하면, 임상의는 치료 강화가 필요한 환자를 더 정확히 가려내고 공격성 질환을 과소치료할 위험을 줄일 수 있다.
별도의 연구에서, 유전체 규모의 CRISPR 기반 스크리닝은 진행성 전립선암에서 PTGES3를 예상 밖의 취약점으로 밝혀냈다. 연구진은 수천 개의 유전자를 하나씩 체계적으로 발현 저하시켜, 전립선암 세포가 안드로겐 수용체(androgen receptor, AR) 단백질 수준을 유지하는 데 어떤 유전자가 필요한지 확인하는 방식으로 스크리닝을 수행했다.
PTGES3는 전립선암에서 충분히 연구되지 않았다. 염증 및 스테로이드 수용체 샤페론(chaperoning)과의 연관성이 보고된 바 있으나, AR 구동 질환에서의 역할은 명확하지 않았다. 연구진이 PTGES3를 억제하자 AR 단백질 수준이 급격히 감소했다. 전립선암 세포는 분열을 멈추고 세포주기 정지(cell-cycle arrest)에 들어간 뒤 결국 사멸했다.
이 효과는 표준 AR 구동 전립선암 모델뿐 아니라 공격적이고 약물 저항성인 상황에서도 관찰됐으며, 특정 유형의 전립선암 치료에 사용되는 약물인 enzalutamide에 저항성을 보이는 암도 포함됐다. 임상 종양 데이터에서도 PTGES3 발현이 AR 표적 치료(AR-directed therapies)에 대한 저항성과 연관됨이 확인돼, 치료가 가장 어려운 전립선암 형태에서 PTGES3가 역할을 할 가능성이 시사됐다.
PTGES3는 이전에는 주로 핵 밖에서 작용하며, 세포질에서 스테로이드 수용체의 안정화를 돕는 것으로 여겨졌다. 그러나 연구진은 PTGES3가 핵 내부에도 존재하며, 그곳에서 AR이 DNA에 결합하고 종양 성장을 유도하는 유전자 프로그램을 활성화한다는 점을 발견했다. 즉, PTGES3는 핵 밖에서 보조 샤페론으로만 작동하는 것이 아니라, AR이 표적 유전자에서 기능을 수행하는 데 직접 관여한다.
생화학 실험과 구조 모델링을 결합해 연구진은 PTGES3가 AR과 직접 결합하고 AR이 크로마틴(chromatin)에 결합하도록 돕는다는 점을 보여줬다. 이는 AR 조절 유전자의 활성화에 필수적인 단계다. 다시 말해, PTGES3는 AR의 안정성을 유지하는 데 그치지 않고 핵 내에서 AR 기능도 뒷받침한다.
PTGES3의 필수적 역할을 확인한 이번 발견은 진행성 전립선암의 잠재적 취약점을 부각한다. 치료 저항성 종양 다수는 증폭(amplification), 돌연변이(mutation), 스플라이싱 변이체(splice variants) 또는 기타 기전을 통해 AR 신호를 복원함으로써 치료를 회피한다. 이러한 저항 경로는 궁극적으로 AR 활성 유지로 수렴하므로, PTGES3와 같은 핵심 AR 보조 인자를 표적화하는 전략은 새로운 치료 접근이 될 수 있다.
PTGES3를 필수적인 AR 파트너로 규명함으로써, 이번 연구는 기존 AR 표적 치료에 저항성을 획득한 전립선암을 공격할 새로운 방법을 제시한다. 이러한 결과는 전립선암을 넘어서는 더 넓은 함의도 가질 수 있다. 유방암을 포함한 다른 호르몬 구동 암도 관련 핵 수용체 경로에 의존한다.
이번 연구는 Prostate Cancer Foundation, Pacific Northwest Prostate Cancer SPORE, Institute for Prostate Cancer Research, Mike Slive Foundation for Prostate Cancer Research, National Institutes of Health의 연구비, 그리고 진행성 약물 저항성 전립선암 환자의 예후 개선에 초점을 맞춘 다수의 공동 연구 프로그램의 지원을 받았다.