Genomtests erkennen aggressive Prostatakarzinome, die in der Biopsie übersehen werden

Genomische Tests können biologisch aggressive Prostatakarzinom-Tumoren identifizieren, die standardmäßige Biopsien nicht erfassen, wie jüngste Forschungsergebnisse zur Bewertung des Cell Cycle Progression (CCP)-Scores zeigen. Etwa 7% der Patienten wiesen eine Erkrankung der Grade Group 5 auf, die aggressivste Form des Prostatakarzinoms, obwohl die Biopsie einen niedrigeren Malignitätsgrad gezeigt hatte.

Der genomische CCP-Score sagte eine verborgen aggressive Erkrankung unabhängig voraus. Die Kombination von CCP mit dem klinischen Risiko nach CAPRA verbesserte die Vorhersagegenauigkeit deutlich. Patienten mit sowohl hohem CCP- als auch hohem CAPRA-Score hatten eine dramatisch höhere Wahrscheinlichkeit für Grade Group 5 in der endgültigen Pathologie.

Eine Untergradierung in der Biopsie bleibt eine der größten Herausforderungen beim Prostatakarzinom. Einige Patienten, die als niedriges oder intermediäres Risiko eingestuft werden, können tatsächlich eine Erkrankung der Grade Group 5 aufweisen. Genomisches Profiling trägt dazu bei, der echten Präzisionsmedizin beim Prostatakarzinom näherzukommen. Durch die Integration der Molekularbiologie in klinische Risikomodelle können Behandelnde besser diejenigen Patienten identifizieren, die eine Therapieverstärkung benötigen, und das Risiko einer Unterbehandlung aggressiver Erkrankungen verringern.

In separater Forschung identifizierte ein genomweiter, CRISPR-basierter Screen PTGES3 als unerwartete Verwundbarkeit beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Die Forschenden führten den Screen durch, indem sie systematisch Tausende von Genen einzeln herunterregulierten und untersuchten, welche Gene erforderlich sind, damit Prostatakarzinomzellen die Proteinspiegel des Androgenrezeptors (AR) aufrechterhalten.

PTGES3 war beim Prostatakarzinom bislang nicht gut untersucht. Es wurde mit Entzündung und dem Chaperoning von Steroidrezeptoren in Verbindung gebracht, doch seine Rolle bei AR-getriebener Erkrankung war unklar. Als das Team PTGES3 supprimierte, sanken die AR-Proteinspiegel stark. Prostatakarzinomzellen hörten auf, sich zu teilen, gingen in einen Zellzyklusarrest über und starben schließlich.

Dieser Effekt wurde nicht nur in Standardmodellen für AR-getriebenes Prostatakarzinom beobachtet, sondern auch in aggressiven und medikamentenresistenten Situationen, einschließlich Tumoren, die gegen enzalutamide resistent sind – ein Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Formen des Prostatakarzinoms. Klinische Tumordaten zeigten zudem, dass die PTGES3-Expression mit einer Resistenz gegen AR-gerichtete Therapien assoziiert ist, was darauf hindeutet, dass PTGES3 bei den am schwierigsten zu behandelnden Formen des Prostatakarzinoms eine Rolle spielen könnte.

PTGES3 galt zuvor als Faktor, der hauptsächlich außerhalb des Zellkerns wirkt und dabei hilft, Steroidrezeptoren im Zytoplasma zu stabilisieren. Die Forschenden entdeckten jedoch, dass PTGES3 auch im Zellkern vorkommt, wo AR an DNA bindet und Genprogramme aktiviert, die das Tumorwachstum antreiben. Anstatt nur als unterstützendes Chaperon außerhalb des Zellkerns zu fungieren, spielt PTGES3 eine direkte Rolle für die Funktion von AR an dessen Zielgenen.

Mithilfe einer Kombination aus biochemischen Experimenten und strukturellem Modeling zeigte das Team, dass PTGES3 direkt an AR bindet und AR dabei hilft, an Chromatin zu binden – ein essenzieller Schritt zur Aktivierung AR-regulierter Gene. Anders gesagt: PTGES3 trägt nicht nur zur Aufrechterhaltung der AR-Stabilität bei, sondern unterstützt auch die Funktion von AR im Zellkern.

Die Entdeckung der essenziellen Rolle von PTGES3 unterstreicht eine potenzielle Verwundbarkeit beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Viele therapieresistente Tumoren entgehen der Behandlung, indem sie das AR-Signaling durch Amplifikation, Mutation, Spleißvarianten oder andere Mechanismen wiederherstellen. Da diese Resistenzwege letztlich in der Aufrechterhaltung der AR-Aktivität zusammenlaufen, könnte die gezielte Hemmung eines zentralen AR-unterstützenden Faktors wie PTGES3 eine neue therapeutische Strategie darstellen.

Indem PTGES3 als essenzieller AR-Partner identifiziert wurde, weist die Studie auf einen neuen Ansatz hin, Prostatakarzinome anzugreifen, die gegen aktuelle AR-zielgerichtete Therapien resistent geworden sind. Die Ergebnisse könnten auch über das Prostatakarzinom hinaus von Bedeutung sein. Andere hormongetriebene Tumoren, einschließlich Brustkrebs, stützen sich auf verwandte nukleäre Rezeptor-Signalwege.

Die Studie wurde von der Prostate Cancer Foundation, dem Pacific Northwest Prostate Cancer SPORE, dem Institute for Prostate Cancer Research, der Mike Slive Foundation for Prostate Cancer Research, Fördermitteln der National Institutes of Health sowie mehreren kollaborativen Forschungsprogrammen unterstützt, die auf die Verbesserung der Behandlungsergebnisse von Patienten mit fortgeschrittenem, medikamentenresistentem Prostatakarzinom ausgerichtet sind.