Testes genômicos identificam câncer de próstata agressivo não detectado por biópsia
Novas pesquisas indicam que o perfilamento genômico, como o escore de Progressão do Ciclo Celular (CCP), pode detectar câncer de próstata biologicamente agressivo que não é identificado pela biópsia. Em estudo separado, **PTGES3** surge como possível alvo terapêutico em doença avançada e resistente a tratamentos dirigidos ao receptor de androgênio (AR).
Testes genômicos podem identificar tumores de câncer de próstata biologicamente agressivos que biópsias padrão não conseguem detectar, de acordo com pesquisas recentes que avaliaram o escore de Progressão do Ciclo Celular (CCP). Cerca de 7% dos pacientes apresentavam doença do Grupo de Grau 5, a forma mais agressiva de câncer de próstata, apesar de a biópsia indicar câncer de menor grau.
O escore genômico CCP previu de forma independente doença agressiva oculta. A combinação de CCP com o risco clínico CAPRA melhorou significativamente a acurácia preditiva. Pacientes com escores altos tanto de CCP quanto de CAPRA tiveram uma probabilidade dramaticamente maior de Grupo de Grau 5 na patologia final.
A subclassificação por biópsia (undergrading) continua sendo um dos maiores desafios no câncer de próstata. Alguns pacientes classificados como de baixo ou intermediário risco podem, na verdade, abrigar doença do Grupo de Grau 5. O perfilamento genômico está ajudando a aproximar o cuidado de uma verdadeira medicina de precisão no câncer de próstata. Ao integrar biologia molecular com modelos de risco clínico, clínicos conseguem identificar melhor os pacientes que precisam de intensificação do tratamento e reduzir o risco de subtratar doença agressiva.
Em uma pesquisa separada, uma triagem baseada em CRISPR em escala genômica revelou PTGES3 como uma vulnerabilidade inesperada no câncer de próstata avançado. Os pesquisadores realizaram a triagem reduzindo sistematicamente milhares de genes, um de cada vez, para identificar quais genes são necessários para que as células de câncer de próstata mantenham níveis da proteína do receptor de androgênio (AR).
PTGES3 não havia sido bem estudado no câncer de próstata. Ele tem sido associado à inflamação e ao papel de chaperona de receptores esteroides, mas seu papel em doença dirigida por AR não estava claro. Quando a equipe suprimiu PTGES3, os níveis da proteína AR caíram acentuadamente. As células de câncer de próstata pararam de se dividir, entraram em parada do ciclo celular e, por fim, morreram.
Esse efeito foi observado não apenas em modelos padrão de câncer de próstata dirigido por AR, mas também em contextos agressivos e resistentes a fármacos, incluindo cânceres resistentes a enzalutamide, um medicamento usado para tratar certos tipos de câncer de próstata. Dados clínicos de tumores mostraram ainda que a expressão de PTGES3 está associada à resistência a terapias direcionadas ao AR, sugerindo que ele pode ter um papel nas formas de câncer de próstata mais difíceis de tratar.
Anteriormente, acreditava-se que PTGES3 atuasse principalmente fora do núcleo, ajudando a estabilizar receptores esteroides no citoplasma. Mas os pesquisadores descobriram que PTGES3 também aparece dentro do núcleo, onde o AR se liga ao DNA e ativa programas gênicos que impulsionam o crescimento tumoral. Em vez de agir apenas como uma chaperona de suporte fora do núcleo, PTGES3 exerce um papel direto na função do AR em seus genes-alvo.
Usando uma combinação de experimentos bioquímicos e modelagem estrutural, a equipe mostrou que PTGES3 se liga diretamente ao AR e ajuda o AR a se engajar à cromatina, uma etapa essencial para ativar genes regulados por AR. Em outras palavras, PTGES3 não está apenas ajudando a manter a estabilidade do AR, como também está sustentando a função do AR dentro do núcleo.
A descoberta do papel essencial de PTGES3 destaca uma vulnerabilidade potencial no câncer de próstata avançado. Muitos tumores resistentes à terapia escapam do tratamento ao restaurar a sinalização do AR por meio de amplificação, mutação, variantes de splicing ou outros mecanismos. Como essas vias de resistência acabam convergindo para a manutenção da atividade do AR, atingir um fator-chave de suporte ao AR como PTGES3 pode representar uma nova estratégia terapêutica.
Ao identificar PTGES3 como um parceiro essencial do AR, o estudo aponta para uma nova forma de atacar cânceres de próstata que se tornaram resistentes às terapias atuais direcionadas ao AR. Os achados também podem ter implicações mais amplas além do câncer de próstata. Outros cânceres dependentes de hormônios, incluindo o câncer de mama, dependem de vias relacionadas de receptores nucleares.
O estudo contou com apoio da Prostate Cancer Foundation, do Pacific Northwest Prostate Cancer SPORE, do Institute for Prostate Cancer Research, da Mike Slive Foundation for Prostate Cancer Research, de bolsas dos National Institutes of Health e de múltiplos programas colaborativos de pesquisa voltados a melhorar os desfechos de pacientes com câncer de próstata avançado e resistente a fármacos.