Las pruebas genómicas identifican cáncer de próstata agresivo que la biopsia pasa por alto
Nuevos datos muestran que el perfilado genómico, en particular la puntuación Cell Cycle Progression (CCP), puede identificar cáncer de próstata biológicamente agresivo que no se detecta en la biopsia. En un estudio separado, **PTGES3** surgió como un posible objetivo terapéutico en enfermedad avanzada resistente a tratamientos dirigidos al receptor de andrógenos (AR).
Las pruebas genómicas pueden identificar tumores de cáncer de próstata biológicamente agresivos que las biopsias estándar no logran detectar, según una investigación reciente que evaluó la puntuación de Progresión del Ciclo Celular (CCP, por sus siglas en inglés). Alrededor del 7% de los pacientes presentaba enfermedad de Grupo de Grado 5, la forma más agresiva de cáncer de próstata, pese a que la biopsia mostraba un cáncer de menor grado.
La puntuación genómica CCP predijo de forma independiente una enfermedad agresiva oculta. La combinación de CCP con el riesgo clínico CAPRA mejoró de manera significativa la precisión predictiva. Los pacientes con puntuaciones altas tanto de CCP como de CAPRA tuvieron una probabilidad marcadamente mayor de Grupo de Grado 5 en la anatomía patológica final.
La infraestadificación en la biopsia sigue siendo uno de los mayores desafíos en el cáncer de próstata. Algunos pacientes clasificados como de bajo o intermedio riesgo pueden, en realidad, albergar enfermedad de Grupo de Grado 5. El perfilado genómico está ayudando a acercarse a una auténtica medicina de precisión en el cáncer de próstata. Al integrar la biología molecular con modelos de riesgo clínico, los médicos pueden identificar mejor a los pacientes que necesitan intensificación del tratamiento y reducir el riesgo de infratratar una enfermedad agresiva.
En una investigación separada, un cribado a escala genómica basado en CRISPR reveló PTGES3 como una vulnerabilidad inesperada en el cáncer de próstata avanzado. Los investigadores realizaron el cribado reduciendo sistemáticamente, uno por uno, miles de genes, para determinar qué genes son necesarios para que las células del cáncer de próstata mantengan los niveles de proteína del receptor de andrógenos (AR).
PTGES3 no se había estudiado bien en el cáncer de próstata. Se ha relacionado con la inflamación y con el acompañamiento (chaperoning) de receptores esteroideos, pero su papel en la enfermedad impulsada por AR no estaba claro. Cuando el equipo suprimió PTGES3, los niveles de proteína AR disminuyeron de forma pronunciada. Las células de cáncer de próstata dejaron de dividirse, entraron en arresto del ciclo celular y, finalmente, murieron.
Este efecto se observó no solo en modelos estándar de cáncer de próstata impulsado por AR, sino también en contextos agresivos y farmacorresistentes, incluidos cánceres resistentes a enzalutamide, un fármaco utilizado para tratar ciertos tipos de cáncer de próstata. Los datos clínicos de tumores también mostraron que la expresión de PTGES3 se asocia con resistencia a terapias dirigidas al AR, lo que sugiere que podría desempeñar un papel en las formas de cáncer de próstata más difíciles de tratar.
Anteriormente se pensaba que PTGES3 actuaba principalmente fuera del núcleo, ayudando a estabilizar receptores esteroideos en el citoplasma. Pero los investigadores descubrieron que PTGES3 también aparece dentro del núcleo, donde el AR se une al ADN y activa programas génicos que impulsan el crecimiento tumoral. En lugar de actuar solo como un chaperón de apoyo fuera del núcleo, PTGES3 desempeña un papel directo en la función del AR en sus genes diana.
Mediante una combinación de experimentos bioquímicos y modelado estructural, el equipo demostró que PTGES3 se une directamente al AR y ayuda al AR a interactuar con la cromatina, un paso esencial para activar los genes regulados por AR. En otras palabras, PTGES3 no solo contribuye a mantener la estabilidad del AR, sino que también respalda la función del AR dentro del núcleo.
El descubrimiento del papel esencial de PTGES3 pone de relieve una vulnerabilidad potencial en el cáncer de próstata avanzado. Muchos tumores resistentes a la terapia evaden el tratamiento restaurando la señalización del AR mediante amplificación, mutación, variantes de empalme u otros mecanismos. Dado que estas vías de resistencia convergen, en última instancia, en mantener la actividad del AR, dirigir el tratamiento contra un factor clave de soporte del AR como PTGES3 podría representar una nueva estrategia terapéutica.
Al identificar a PTGES3 como un socio esencial del AR, el estudio apunta a una nueva manera de atacar los cánceres de próstata que se han vuelto resistentes a las terapias actuales dirigidas al AR. Los hallazgos también podrían tener implicaciones más amplias más allá del cáncer de próstata. Otros cánceres impulsados por hormonas, incluido el cáncer de mama, dependen de vías relacionadas de receptores nucleares.
El estudio contó con el apoyo de la Prostate Cancer Foundation, el Pacific Northwest Prostate Cancer SPORE, el Institute for Prostate Cancer Research, la Mike Slive Foundation for Prostate Cancer Research, subvenciones de los National Institutes of Health y múltiples programas de investigación colaborativa centrados en mejorar los resultados de los pacientes con cáncer de próstata avanzado y farmacorresistente.