ゲノム検査が生検で見逃される悪性度の高い前立腺がんを同定

Content: 近年、Cell Cycle Progression（CCP）スコアを評価した研究により、標準的な生検では検出できない生物学的に侵攻性の高い前立腺がん腫瘍を、ゲノム検査によって同定できることが示された。生検で低悪性度のがんと判定されていたにもかかわらず、患者の約7%に前立腺がんの中で最も侵攻性が高いGrade Group 5の病変が認められた。

CCPゲノムスコアは、潜在する侵攻性の高い病変を独立して予測した。CCPをCAPRA臨床リスクと組み合わせることで予測精度は有意に向上した。CCPとCAPRAの両方が高値の患者では、最終病理でGrade Group 5である確率が著しく高かった。

生検による悪性度の過小評価は、前立腺がんにおける最大の課題の1つである。低リスクまたは中間リスクに分類された患者の一部は、実際にはGrade Group 5の病変を有している可能性がある。ゲノムプロファイリングは、前立腺がんにおける真の精密医療（precision medicine）に近づくための助けとなっている。分子生物学を臨床リスクモデルと統合することで、臨床医は治療強化が必要な患者をより適切に同定でき、侵攻性の高い病変の過小治療リスクを低減できる。

別の研究では、ゲノムスケールのCRISPRベーススクリーニングにより、進行前立腺がんにおける予想外の脆弱性としてPTGES3が明らかになった。研究者らは、数千の遺伝子を1つずつ体系的に抑制し、前立腺がん細胞がアンドロゲン受容体（AR）タンパク質量を維持するためにどの遺伝子が必要かを検証することでスクリーニングを実施した。

PTGES3は前立腺がんにおいて十分に研究されてこなかった。炎症やステロイド受容体のシャペロン作用との関連は示されていたが、AR駆動性疾患における役割は不明確であった。チームがPTGES3を抑制すると、ARタンパク質量は急激に低下した。前立腺がん細胞は分裂を停止し、細胞周期停止に入り、最終的に死滅した。

この効果は、標準的なAR駆動性前立腺がんモデルに限られず、侵攻性が高く薬剤耐性の状況でも観察された。これには、特定のタイプの前立腺がんの治療に用いられる薬剤enzalutamideに耐性を示すがんも含まれていた。臨床腫瘍データからは、PTGES3発現がAR標的治療（AR-directed therapies）に対する耐性と関連することも示され、治療が最も困難な前立腺がんの病型に関与する可能性が示唆された。

PTGES3は従来、主に核外で作用し、細胞質でステロイド受容体の安定化を助けると考えられてきた。しかし研究者らは、ARがDNAに結合して腫瘍増殖を駆動する遺伝子プログラムを活性化する核内にもPTGES3が存在することを見いだした。核外での補助的シャペロンとしてのみ働くのではなく、PTGES3はARが標的遺伝子で機能するうえで直接的な役割を果たしていた。

生化学実験と構造モデリングを組み合わせた解析により、チームはPTGES3がARに直接結合し、ARがクロマチンに関与（engage）するのを助けることを示した。これはAR制御遺伝子の活性化に不可欠な段階である。言い換えれば、PTGES3はARの安定性維持を助けるだけでなく、核内におけるARの機能そのものも支えている。

PTGES3の必須的役割の発見は、進行前立腺がんにおける潜在的な脆弱性を浮き彫りにする。多くの治療抵抗性腫瘍は、増幅、変異、スプライスバリアント、その他の機序によってARシグナルを回復させることで治療から逃避する。これらの耐性経路は最終的にAR活性の維持へと収束するため、PTGES3のようなAR支持因子を標的化することは、新たな治療戦略となり得る。

本研究は、PTGES3を必須のARパートナーとして同定することで、現行のAR標的治療に耐性化した前立腺がんを攻撃する新しいアプローチを示した。これらの知見は前立腺がんにとどまらず、より広い含意を持つ可能性がある。乳がんを含む他のホルモン依存性がんも、関連する核内受容体経路に依存している。

本研究は、Prostate Cancer Foundation、Pacific Northwest Prostate Cancer SPORE、Institute for Prostate Cancer Research、Mike Slive Foundation for Prostate Cancer Research、National Institutes of Healthの助成金、ならびに進行性・薬剤耐性前立腺がん患者の転帰改善に焦点を当てた複数の共同研究プログラムの支援を受けて実施された。