帕金森病治疗进展：3期试验成功、FDA批准新药临床及生物标志物数据

在3期临床试验中，AbbVie每日一次的口服疗法tavapadon缓解了早期帕金森病患者的运动症状和日常功能问题，美国食品药品监督管理局（FDA）预计将于今年晚些时候做出审批决定。同一时期，FDA还批准了Gain Therapeutics的GT-02287临床试验申请，Abli Therapeutics的risvodetinib进入2期生物标志物研究，GEN Pharmaceuticals的SUL-238 II期试验完成首例患者给药。

Tavapadon是一种实验性口服小分子药物，可选择性地部分激活多巴胺受体蛋白D1和D5。TEMPO-2试验（NCT04223193）在304名早期帕金森病成人患者中比较了每日一次tavapadon与安慰剂的疗效，为期27周。数据显示，tavapadon组的MDS-UPDRS第二部分和第三部分综合评分平均降低10.3分，而安慰剂组降低1.2分。与安慰剂相比，治疗第5周即出现改善，并持续至治疗结束。在患者总体印象变化（Patient Global Impression of Change）评估中，tavapadon组46%的参与者认为病情“显著改善”或“非常显著改善”，而安慰剂组这一比例为19%。不良事件大多为轻度至中度，tavapadon组更常见（76% vs. 55%）；最常见的是恶心、头痛和头晕，不良事件多在剂量滴定期间发生。该数据发表在《柳叶刀·神经病学》（The Lancet Neurology）上，研究由AbbVie资助。AbbVie已向FDA提交上市申请，预计今年晚些时候将有审批决定。

Abli Therapeutics报告称，在2期201研究（NCT05424276）的扩展分析中，正在开发用于帕金森病的口服实验性疗法risvodetinib降低了多种疾病相关生物标志物。这项为期12周的试验纳入了伴有运动迟缓的患者，在未经治疗的早期帕金森病患者中比较了每日一次risvodetinib与安慰剂治疗三个月的结果。新分析涉及来自多达80名参与者的7,300项个体测量指标，发现11种疾病相关生物标志物对治疗有反应，这些标志物反映了神经细胞变性、线粒体健康和神经炎症。所有三个受试剂量（50 mg、100 mg和200 mg）均抑制了c-Abl激酶活性；100 mg和200 mg剂量显著降低了脑脊液中的α-突触核蛋白生物标志物，所有三个剂量均降低了血液中磷酸化α-突触核蛋白水平。所有剂量均抑制了神经炎症标志物，包括NLRP3蛋白以及细胞因子白细胞介素-1和白细胞介素-18。Abli表示，将于本月与FDA讨论这些发现。

FDA已批准Gain Therapeutics启动一项临床试验，以测试GT-02287，这是一种旨在防止帕金森病中毒性蛋白聚集形成的口服疗法。2期试验计划于7月至9月在美国、澳大利亚和欧洲的研究中心启动。在一项纳入73名健康志愿者的1期试验中，GT-02287总体安全且耐受性良好，每日剂量达到7.7 mg/kg及以上时，血药浓度达到治疗水平，并在脑脊液中检测到该药物。一项开放标签1b期试验（NCT06732180）的额外结果显示，在伴有或不伴有GBA1突变的帕金森病患者中，GT-02287在三个月内改善了运动功能和日常生活活动。该疗法的使用还降低了葡萄糖鞘氨醇（GluSph）水平，在研究开始时水平升高的患者中平均下降81%。

GEN Pharmaceuticals宣布，其SUL-238的II期概念验证试验已完成首例患者给药。SUL-238是一种首创的、受冬眠启发的口服小分子药物，旨在靶向线粒体。这项随机、双盲、安慰剂对照的单中心SHEPHERD研究（NCT07322887）将使用磁共振波谱评估SUL-238对早期未经治疗的帕金森病患者高能磷酸盐的影响。SUL-238通过激活复合物I/IV支持线粒体生物能量学，并已在临床前和临床I期研究中接受了广泛的安全性评估。GEN从Sulfateq B.V.获得SUL-238在神经退行性疾病领域的许可。

迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会（The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research）已向X-tosis拨款274万美元，以支持XTS001的临床前开发。XTS001是一种口服、可穿透血脑屏障的小分子药物，旨在选择性抑制电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的聚集。这笔资金来自“治疗管线项目”（Therapeutics Pipeline Program），将用于支持实验室研究，以收集新药临床研究（IND）所需的初步安全性和有效性数据。在帕金森病动物模型的临床前研究中，VDAC1寡聚化抑制剂减少了多巴胺能神经元的丢失，恢复了多巴胺水平，并通过保护线粒体功能来抵御其他疾病相关事件。X-tosis还在开发XTS001用于治疗阿尔茨海默病。

在这些最新里程碑事件之际，Jefferies的一份研究报告指出，神经炎症已成为该领域最重要的主题之一，预计到2035年，美国和欧盟可及的早期帕金森病患者人数将超过200万，潜在的疾病修饰疗法市场规模接近80亿美元。该报告指出，尚无任何疗法能令人信服地证明可以减缓神经退行性变，并提到Roche和Prothena的prasinezumab两次未达主要终点，但两项试验均提示运动功能衰退较慢，因此仍推进至III期试验；Denali的LRRK2药物BIIB122在广泛的帕金森病患者中彻底失败，目前仅在特定遗传亚组中进行测试。多家公司正直接靶向炎症，包括Ventyx Biosciences的口服NLRP3抑制剂、Olatec Therapeutics的dapansutrile、BioVie的bezisterim，以及Tiziana Life Sciences用于多系统萎缩的鼻内foralumab。