Fortschritte bei Parkinson-Therapien: Phase-3-Erfolg, FDA-Freigabe und Biomarker-Daten

AbbVies einmal täglich oral einzunehmende Therapie Tavapadon linderte in einer klinischen Phase-3-Studie motorische Symptome und Alltagsprobleme bei Menschen mit frühem Morbus Parkinson; eine Entscheidung der US-Gesundheitsbehörde Food and Drug Administration (FDA) wird später in diesem Jahr erwartet. Im gleichen Zeitraum gab es eine FDA-Freigabe für Gain Therapeutics' GT-02287, eine Phase-2-Biomarkerstudie zu Risvodetinib von Abli Therapeutics und die Dosierung des ersten Patienten in der Phase-II-Studie von GEN Pharmaceuticals zu SUL-238.

Tavapadon ist ein experimentelles orales kleines Molekül, das selektiv und partiell die Dopaminrezeptor-Proteine D1 und D5 aktiviert. Daten aus der TEMPO-2-Studie (NCT04223193), in der Tavapadon einmal täglich über 27 Wochen gegen ein Placebo bei 304 Erwachsenen mit frühem Morbus Parkinson getestet wurde, zeigten, dass der kombinierte MDS-UPDRS-Score (Teile II und III) unter Tavapadon durchschnittlich um 10,3 Punkte sank, verglichen mit 1,2 Punkten unter Placebo. Verbesserungen gegenüber Placebo waren ab Woche 5 zu beobachten und hielten bis zum Ende der Behandlung an. Beim Patient Global Impression of Change stuften 46 % der mit Tavapadon behandelten Teilnehmer ihren Zustand als „stark verbessert“ oder „sehr stark verbessert“ ein, gegenüber 19 % der Placebo-Patienten. Die Nebenwirkungen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und traten unter Tavapadon häufiger auf (76 % vs. 55 %); am häufigsten waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwindel, wobei die Nebenwirkungen am häufigsten während der Dosisauftitrierung auftraten. Die Daten wurden in The Lancet Neurology veröffentlicht; die Studie wurde von AbbVie finanziert. AbbVie hat bei der FDA einen Zulassungsantrag eingereicht; eine Entscheidung wird später in diesem Jahr erwartet.

Abli Therapeutics berichtete, dass Risvodetinib, eine orale experimentelle Therapie, die für Morbus Parkinson entwickelt wird, in einer erweiterten Analyse der Phase-2-Studie 201 (NCT05424276) mehrere krankheitsbezogene Biomarker reduzierte. Die 12-wöchige Studie schloss Patienten mit Bradykinese ein und testete einmal täglich Risvodetinib gegen Placebo über drei Monate bei Menschen mit frühem, unbehandeltem Morbus Parkinson. Die neue Analyse umfasste 7.300 Einzelmessungen von bis zu 80 Teilnehmern und ergab, dass 11 krankheitsbezogene Biomarker auf die Behandlung ansprachen, was Nervenzelldegeneration, mitochondriale Gesundheit und Neuroinflammation widerspiegelt. Alle drei getesteten Dosen (50 mg, 100 mg und 200 mg) hemmten die c-Abl-Kinase-Aktivität; die 100- und 200-mg-Dosen reduzierten die Alpha-Synuclein-Biomarker im Liquor erheblich, und alle drei Dosen senkten die phosphorylierten Alpha-Synuclein-Spiegel im Blut. Alle Dosen unterdrückten Marker der Neuroinflammation, darunter das NLRP3-Protein und die Zytokine Interleukin-1 und Interleukin-18. Abli erklärte, dass die Ergebnisse in diesem Monat mit der FDA besprochen werden.

Die FDA gab Gain Therapeutics grünes Licht für den Start einer klinischen Studie zur Prüfung von GT-02287, einer oralen Therapie, die die Bildung toxischer Proteinaggregate bei Morbus Parkinson verhindern soll. Die Phase-2-Studie soll zwischen Juli und September an Standorten in den USA, Australien und Europa beginnen. In einer Phase-1-Studie mit 73 gesunden Probanden war GT-02287 allgemein sicher und gut verträglich; bei einer Tagesdosis von 7,7 mg/kg und darüber wurden therapeutische Blutspiegel erreicht und der Wirkstoff im Liquor nachgewiesen. Weitere Ergebnisse einer offenen Phase-1b-Studie (NCT06732180) zeigten, dass GT-02287 über drei Monate die Motorik und Aktivitäten des täglichen Lebens bei Menschen mit Morbus Parkinson verbesserte, mit oder ohne GBA1-Mutationen. Die Anwendung der Therapie reduzierte auch die Spiegel von Glucosylsphingosin (GluSph), mit durchschnittlichen Rückgängen von 81 % bei Patienten, die zu Beginn der Studie erhöhte Werte aufwiesen.

GEN Pharmaceuticals gab bekannt, dass der erste Patient in seiner Phase-II-Proof-of-Concept-Studie zu SUL-238 dosiert wurde, einem First-in-Class-Kleinmolekül, das vom Winterschlaf inspiriert ist und auf Mitochondrien abzielt. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, monozentrische SHEPHERD-Studie (NCT07322887) wird die Wirkungen von SUL-238 auf energiereiche Phosphate mittels Magnetresonanzspektroskopie bei Patienten mit frühem, unbehandeltem Morbus Parkinson untersuchen. SUL-238 unterstützt die mitochondriale Bioenergetik über eine Aktivierung der Komplexe I/IV und wurde in präklinischen und klinischen Phase-I-Studien umfassend auf Sicherheit geprüft. GEN lizenziert SUL-238 von Sulfateq B.V. für Anwendungen bei neurodegenerativen Erkrankungen.

Die Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research hat X-tosis 2,74 Millionen Dollar für die Unterstützung der präklinischen Entwicklung von XTS001 bewilligt, einem oralen, gehirngängigen kleinen Molekül, das selektiv die Verklumpung des spannungsabhängigen Anionenkanals 1 (VDAC1) hemmen soll. Die Fördermittel aus dem Therapeutics Pipeline Program werden Laborforschung zur Erhebung erster Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für Studien zu neuen Prüfpräparaten (IND) unterstützen. Präklinische Studien in Tiermodellen des Morbus Parkinson zeigten, dass Inhibitoren der VDAC1-Oligomerisierung den Verlust dopaminerger Neuronen reduzierten, den Dopaminspiegel wiederherstellten und durch Erhalt der mitochondrialen Funktion vor anderen krankheitsassoziierten Ereignissen schützten. X-tosis entwickelt XTS001 auch für die Alzheimer-Krankheit.

Diese jüngsten Meilensteine kommen zu einem Zeitpunkt, da ein Research-Bericht von Jefferies argumentiert, dass Neuroinflammation zu einer der wichtigsten Storylines des Feldes geworden ist: Die adressierbare frühe Parkinson-Population in den USA und der EU wird voraussichtlich bis 2035 zwei Millionen Patienten übersteigen, und der potenzielle Markt für krankheitsmodifizierende Therapien nähert sich 8 Milliarden Dollar. In dem Bericht wurde festgestellt, dass keine Therapie überzeugend die Fähigkeit gezeigt hat, die Neurodegeneration zu verlangsamen. Er verwies auf Prasinezumab von Roche und Prothena, das seinen primären Endpunkt zweimal verfehlte, aber nach beiden Studien, die auf eine langsamere motorische Verschlechterung hindeuteten, in Phase III gebracht wurde, sowie auf Denalis LRRK2-Medikament BIIB122, das bei breiten Parkinson-Patienten eindeutig versagte und nun nur noch in einer genetisch definierten Untergruppe getestet wird. Mehrere Unternehmen zielen direkt auf Entzündungen ab, darunter Ventyx Biosciences mit oralen NLRP3-Inhibitoren, Olatec Therapeutics mit Dapansutrile, BioVie mit Bezisterim und Tiziana Life Sciences mit intranasalem Foralumab bei Multisystematrophie.