Avances en el tratamiento del Parkinson: éxito en fase 3, autorización de la FDA y datos de biomarcadores

La terapia oral de administración diaria de AbbVie, tavapadon, alivió los síntomas motores y los problemas de funcionamiento diario en personas con enfermedad de Parkinson temprana en un ensayo clínico de fase 3, y se espera una decisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) a finales de este año. En el mismo período se produjo una autorización de la FDA para GT-02287 de Gain Therapeutics, un estudio de biomarcadores en fase 2 para risvodetinib de Abli Therapeutics, y la administración del primer paciente en el ensayo de fase II de SUL-238 de GEN Pharmaceuticals.

Tavapadon es una pequeña molécula oral experimental que activa de forma selectiva y parcial las proteínas receptoras de dopamina D1 y D5. Los datos del ensayo TEMPO-2 (NCT04223193), que probó tavapadon frente a placebo una vez al día durante 27 semanas en 304 adultos con Parkinson temprano, mostraron que la puntuación combinada de las partes II y III de la MDS-UPDRS disminuyó en promedio 10,3 puntos con tavapadon, en comparación con 1,2 puntos con placebo. Las mejoras frente al placebo se observaron a partir de la semana 5 y continuaron hasta el final del tratamiento. En la Impresión Global de Cambio del Paciente, el 46% de los participantes tratados con tavapadon calificaron su estado como "mucho mejor" o "muy mejorado" frente al 19% de los pacientes tratados con placebo. Los efectos secundarios fueron en su mayoría leves a moderados y más frecuentes con tavapadon (76% frente a 55%); los más frecuentes fueron náuseas, dolor de cabeza y mareos, y los efectos secundarios ocurrieron con mayor frecuencia durante la titulación de la dosis. Los datos se publicaron en The Lancet Neurology y el estudio fue financiado por AbbVie. AbbVie ha presentado una solicitud a la FDA para buscar la aprobación, y se espera una decisión a finales de este año.

Abli Therapeutics informó de que risvodetinib, una terapia oral experimental que se está desarrollando para la enfermedad de Parkinson, redujo múltiples biomarcadores relacionados con la enfermedad en un análisis ampliado del estudio de fase 2 201 (NCT05424276). El ensayo de 12 semanas incluyó a pacientes con bradicinesia y probó risvodetinib una vez al día frente a placebo durante tres meses en personas con Parkinson temprano y no tratado. El nuevo análisis involucró 7.300 mediciones individuales de hasta 80 participantes y encontró que 11 biomarcadores relacionados con la enfermedad respondieron al tratamiento, lo que refleja degeneración de las células nerviosas, salud mitocondrial y neuroinflamación. Las tres dosis probadas (50 mg, 100 mg y 200 mg) inhibieron la actividad de la quinasa c-Abl; las dosis de 100 y 200 mg redujeron sustancialmente los biomarcadores de alfa-sinucleína en el líquido cefalorraquídeo, y las tres dosis redujeron los niveles de alfa-sinucleína fosforilada en sangre. Todas las dosis suprimieron los marcadores de neuroinflamación, incluida la proteína NLRP3 y las citoquinas interleucina-1 e interleucina-18. Abli dijo que discutirá los hallazgos con la FDA este mes.

La FDA dio luz verde a Gain Therapeutics para lanzar un ensayo clínico que probará GT-02287, una terapia oral diseñada para prevenir la formación de agregados de proteínas tóxicas en la enfermedad de Parkinson. El ensayo de fase 2 tiene previsto comenzar entre julio y septiembre en sitios en EE. UU., Australia y Europa. En un ensayo de fase 1 con 73 voluntarios sanos, GT-02287 fue generalmente seguro y bien tolerado, y en dosis diarias de 7,7 mg/kg o superiores alcanzó niveles terapéuticos en sangre y se detectó en el líquido cefalorraquídeo. Resultados adicionales de un ensayo de fase 1b de etiqueta abierta (NCT06732180) mostraron que GT-02287 mejoró la función motora y las actividades de la vida diaria durante tres meses en personas con Parkinson, con o sin mutaciones GBA1. El uso de la terapia también redujo los niveles de glucosilfingosina (GluSph), con descensos promedio del 81% en pacientes que tenían niveles elevados al inicio del estudio.

GEN Pharmaceuticals anunció que se ha administrado el primer paciente en su ensayo de fase II de prueba de concepto para SUL-238, una pequeña molécula de primera clase, inspirada en la hibernación, diseñada para dirigirse a las mitocondrias. El estudio SHEPHERD (NCT07322887), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de un solo centro, evaluará los efectos de SUL-238 sobre los fosfatos de alta energía mediante espectroscopía de resonancia magnética en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana y no tratada. SUL-238 favorece la bioenergética mitocondrial mediante la activación de los complejos I/IV y ha sido sometido a una extensa evaluación de seguridad en estudios preclínicos y clínicos de fase I. GEN tiene la licencia de SUL-238 de Sulfateq B.V. para aplicaciones en enfermedades neurodegenerativas.

La Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson ha otorgado 2,74 millones de dólares a X-tosis para apoyar el desarrollo preclínico de XTS001, una pequeña molécula oral que penetra en el cerebro y está diseñada para inhibir selectivamente la agregación del canal aniónico dependiente de voltaje 1 (VDAC1). La financiación, procedente del Programa de Terapéutica en Desarrollo, apoyará la investigación de laboratorio para recopilar datos iniciales de seguridad y eficacia para estudios de nuevo fármaco en investigación (IND). Estudios preclínicos en modelos animales de Parkinson mostraron que los inhibidores de la oligomerización de VDAC1 redujeron la pérdida de neuronas dopaminérgicas, restauraron los niveles de dopamina y protegieron contra otros eventos asociados a la enfermedad al preservar la función mitocondrial. X-tosis también está desarrollando XTS001 para la enfermedad de Alzheimer.

Los hitos recientes llegan mientras una nota de investigación de Jefferies sostiene que la neuroinflamación se ha convertido en una de las historias más importantes del campo, y se espera que la población con Parkinson temprano susceptible de tratamiento en EE. UU. y la UE supere los dos millones de pacientes para 2035, con un mercado potencial de terapias modificadoras de la enfermedad cercano a los 8.000 millones de dólares. La nota señaló que ninguna terapia ha demostrado de manera convincente la capacidad de ralentizar la neurodegeneración, y citó a prasinezumab de Roche y Prothena, que no alcanzó su objetivo principal en dos ocasiones pero fue impulsado a fase III después de que ambos ensayos sugirieran un deterioro motor más lento, y al fármaco LRRK2 BIIB122 de Denali, que fracasó por completo en pacientes con Parkinson en general y ahora se está probando solo en un subgrupo genéticamente definido. Varias compañías están atacando la inflamación directamente, incluidas Ventyx Biosciences con inhibidores orales de NLRP3, Olatec Therapeutics con dapansutrile, BioVie con bezisterim y Tiziana Life Sciences con foralumab intranasal en atrofia multisistémica.