Les traitements de la maladie de Parkinson progressent : succès de phase 3, feu vert de la FDA et données sur les biomarqueurs

Le tavapadon, traitement oral d'AbbVie pris une fois par jour, a atténué les symptômes moteurs et les problèmes liés aux activités quotidiennes chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade précoce lors d'un essai clinique de phase 3, une décision de la Food and Drug Administration (FDA) américaine étant attendue plus tard cette année. La même période a vu l'autorisation par la FDA de l'essai du GT-02287 de Gain Therapeutics, une étude de phase 2 sur les biomarqueurs pour le risvodetinib d'Abli Therapeutics, et l'administration de la première dose dans l'essai de phase II de GEN Pharmaceuticals portant sur le SUL-238.

Le tavapadon est une petite molécule orale expérimentale qui active sélectivement et partiellement les protéines réceptrices de la dopamine D1 et D5. Les données de l'essai TEMPO-2 (NCT04223193), qui a comparé le tavapadon à un placebo une fois par jour pendant 27 semaines chez 304 adultes atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce, ont montré que le score combiné des parties II et III du MDS-UPDRS diminuait en moyenne de 10,3 points avec le tavapadon, contre 1,2 point avec le placebo. Des améliorations par rapport au placebo ont été observées dès la semaine 5 et se sont poursuivies jusqu'à la fin du traitement. Sur l'échelle Patient Global Impression of Change, 46 % des participants traités par tavapadon ont jugé leur état « bien amélioré » ou « très nettement amélioré », contre 19 % des patients sous placebo. Les effets secondaires étaient pour la plupart légers à modérés et plus fréquents avec le tavapadon (76 % contre 55 %) ; les plus courants étaient les nausées, les céphalées et les étourdissements, survenant le plus souvent pendant la phase de titration de la dose. Ces données ont été publiées dans The Lancet Neurology et l'étude a été financée par AbbVie. AbbVie a soumis une demande d'autorisation à la FDA, dont une décision est attendue plus tard cette année.

Abli Therapeutics a rapporté que le risvodetinib, une thérapie orale expérimentale en cours de développement pour la maladie de Parkinson, a réduit plusieurs biomarqueurs liés à la maladie dans une analyse élargie de l'étude de phase 2 201 (NCT05424276). Cet essai de 12 semaines a recruté des patients présentant une bradykinésie et a comparé le risvodetinib en une prise quotidienne à un placebo pendant trois mois chez des personnes atteintes d'une maladie de Parkinson à un stade précoce, non traitée. La nouvelle analyse a porté sur 7 300 mesures individuelles provenant de 80 participants au maximum et a montré que 11 biomarqueurs liés à la maladie répondaient au traitement, reflétant la dégénérescence des cellules nerveuses, la santé mitochondriale et la neuroinflammation. Les trois doses testées (50 mg, 100 mg et 200 mg) ont inhibé l'activité de la kinase c-Abl ; les doses de 100 et 200 mg ont nettement réduit les biomarqueurs de l'alpha-synucléine dans le liquide céphalo-rachidien, et les trois doses ont réduit les taux d'alpha-synucléine phosphorylée dans le sang. Toutes les doses ont supprimé les marqueurs de la neuroinflammation, notamment la protéine NLRP3 et les cytokines interleukine-1 et interleukine-18. Abli a indiqué qu'elle discutera de ces résultats avec la FDA ce mois-ci.

La FDA a donné son feu vert à Gain Therapeutics pour lancer un essai clinique testant le GT-02287, une thérapie orale conçue pour empêcher la formation d'agrégats protéiques toxiques dans la maladie de Parkinson. L'essai de phase 2 devrait débuter entre juillet et septembre sur des sites aux États-Unis, en Australie et en Europe. Dans un essai de phase 1 portant sur 73 volontaires sains, le GT-02287 s'est révélé généralement sûr et bien toléré, et à partir d'une dose quotidienne de 7,7 mg/kg, il a atteint des concentrations thérapeutiques dans le sang et a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien. Des résultats supplémentaires d'un essai de phase 1b en ouvert (NCT06732180) ont montré que le GT-02287 améliorait la fonction motrice et les activités de la vie quotidienne sur trois mois chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson, avec ou sans mutations GBA1. L'utilisation de la thérapie a également réduit les taux de glucosylsphingosine (GluSph), avec des baisses moyennes de 81 % chez les patients présentant des taux élevés au début de l'étude.

GEN Pharmaceuticals a annoncé que le premier patient a reçu sa dose dans le cadre de son essai de phase II de preuve de concept pour le SUL-238, une petite molécule, première de sa classe, inspirée de l'hibernation et conçue pour cibler les mitochondries. L'étude SHEPHERD (NCT07322887), randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et monocentrique, évaluera les effets du SUL-238 sur les phosphates à haute énergie par spectroscopie par résonance magnétique chez des patients atteints d'une maladie de Parkinson à un stade précoce, non traitée. Le SUL-238 soutient la bioénergétique mitochondriale via l'activation des complexes I/IV et a fait l'objet d'une évaluation approfondie de sa sécurité dans des études précliniques et cliniques de phase I. GEN a obtenu une licence pour le SUL-238 auprès de Sulfateq B.V. pour des applications dans les maladies neurodégénératives.

La fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson a accordé 2,74 millions de dollars à X-tosis pour soutenir le développement préclinique du XTS001, une petite molécule orale à pénétration cérébrale, conçue pour inhiber sélectivement l'agrégation du canal anionique dépendant de la tension 1 (VDAC1). Ce financement, qui provient du programme Therapeutics Pipeline, soutiendra des recherches en laboratoire visant à recueillir les premières données de sécurité et d'efficacité pour les études de nouveau médicament expérimental (IND). Des études précliniques sur des modèles animaux de la maladie de Parkinson ont montré que les inhibiteurs de l'oligomérisation de VDAC1 réduisaient la perte de neurones dopaminergiques, rétablissaient les taux de dopamine et protégeaient contre d'autres événements associés à la maladie en préservant la fonction mitochondriale. X-tosis développe également le XTS001 pour la maladie d'Alzheimer.

Ces étapes récentes surviennent alors qu'une note de recherche de Jefferies fait valoir que la neuroinflammation est devenue l'une des thématiques les plus importantes du domaine, la population admissible atteinte de la maladie de Parkinson à un stade précoce aux États-Unis et dans l'UE devant dépasser deux millions de patients d'ici 2035, et le marché potentiel des thérapies modifiant le cours de la maladie approchant les 8 milliards de dollars. La note souligne qu'aucune thérapie n'a démontré de manière convaincante une capacité à ralentir la neurodégénérescence, et cite le prasinezumab de Roche et Prothena, qui a manqué son critère d'évaluation principal à deux reprises mais a été avancé en phase III après que les deux essais ont suggéré un ralentissement du déclin moteur, ainsi que le médicament LRRK2 de Denali, le BIIB122, qui a nettement échoué chez l'ensemble des patients atteints de la maladie de Parkinson et est désormais testé uniquement dans un sous-groupe génétiquement défini. Plusieurs sociétés ciblent directement l'inflammation, notamment Ventyx Biosciences avec des inhibiteurs oraux de NLRP3, Olatec Therapeutics avec le dapansutrile, BioVie avec le bezisterim, et Tiziana Life Sciences avec le foralumab intranasal dans l'atrophie multisystématisée.