파킨슨병 치료, 3상 성공·FDA 허가·바이오마커 데이터로 진전

애브비(AbbVie)의 1일 1회 경구 치료제인 타바파돈(tavapadon)이 3상 임상시험에서 초기 파킨슨병 환자의 운동 증상과 일상 기능 문제를 개선했으며, FDA의 승인 결정이 올해 하반기에 예정되어 있다. 같은 기간에 게인 테라퓨틱스(Gain Therapeutics)의 GT-02287에 대한 FDA 허가, 애블리 테라퓨틱스(Abli Therapeutics)의 리스보데티닙(risvodetinib)에 대한 2상 바이오마커 연구, 그리고 GEN 파마슈티컬스(GEN Pharmaceuticals)의 SUL-238 2상 시험에서 첫 환자 투약이 이루어졌다.

타바파돈은 도파민 수용체 단백질 D1과 D5를 선택적이고 부분적으로 활성화하는 실험적 경구용 저분자 화합물이다. 초기 파킨슨병 성인 304명을 대상으로 타바파돈 또는 위약을 27주간 1일 1회 투여한 TEMPO-2 임상시험(NCT04223193) 결과, 타바파돈 투여군에서는 MDS-UPDRS 파트 II와 III의 복합 점수가 평균 10.3점 감소한 반면, 위약군에서는 1.2점 감소했다. 위약 대비 개선 효과는 5주차부터 나타나 치료 종료 시점까지 지속됐다. 환자 전반적 변화 인상(Patient Global Impression of Change)에서 타바파돈 투여 참가자의 46%가 자신의 상태가 '매우 호전됨' 또는 '상당히 호전됨'이라고 평가한 반면, 위약 투여 환자는 19%에 그쳤다. 부작용은 대부분 경증에서 중등도였으며 타바파돈군에서 더 흔했다(76% 대 55%). 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 두통, 어지러움이었고, 용량 적정 기간에 가장 자주 발생했다. 이 데이터는 The Lancet Neurology에 게재됐으며, 연구는 애브비가 후원했다. 애브비는 FDA에 승인 신청서를 제출했으며, 결정은 올해 하반기에 예상된다.

애블리 테라퓨틱스는 파킨슨병 치료제로 개발 중인 경구용 실험 약물 리스보데티닙이 2상 201 연구(NCT05424276)의 확장 분석에서 여러 질병 관련 바이오마커를 감소시켰다고 보고했다. 이 12주 임상시험은 서동증(bradykinesia) 환자를 대상으로 했으며, 치료 경험이 없는 초기 파킨슨병 환자에게 리스보데티닙을 1일 1회 또는 위약을 3개월간 투여해 비교했다. 새로운 분석은 최대 80명의 참가자로부터 얻은 7,300개의 개별 측정치를 포함했으며, 신경세포 변성, 미토콘드리아 건강, 신경염증을 반영하는 11개의 질병 관련 바이오마커가 치료에 반응한 것으로 나타났다. 시험된 세 가지 용량(50mg, 100mg, 200mg) 모두 c-Abl 키나아제 활성을 억제했다. 100mg과 200mg 용량은 뇌척수액의 알파-시누클레인(alpha-synuclein) 바이오마커를 크게 감소시켰고, 세 용량 모두 혈중 인산화 알파-시누클레인 수치를 낮췄다. 또한 모든 용량에서 NLRP3 단백질과 사이토카인 인터루킨-1, 인터루킨-18을 포함한 신경염증 마커가 억제됐다. 애블리는 이번 달 FDA와 연구 결과를 논의할 예정이라고 밝혔다.

FDA는 게인 테라퓨틱스에 파킨슨병에서 독성 단백질 덩어리 형성을 예방하도록 설계된 경구용 치료제 GT-02287의 임상시험 개시를 승인했다. 2상 시험은 7월에서 9월 사이에 미국, 호주, 유럽의 시험 기관에서 시작될 예정이다. 건강한 지원자 73명이 참여한 1상 시험에서 GT-02287은 전반적으로 안전하고 내약성이 우수했으며, 1일 7.7mg/kg 이상 용량에서 치료적 혈중 농도에 도달하고 뇌척수액에서도 검출됐다. 공개 라벨 1b상 임상시험(NCT06732180)의 추가 결과에 따르면, GT-02287은 GBA1 돌연변이 유무와 관계없이 파킨슨병 환자에서 3개월 동안 운동 기능과 일상 생활 활동을 개선했다. 또한 이 치료제는 글루코실스핑고신(glucosylsphingosine, GluSph) 수치를 낮췄으며, 연구 시작 시 수치가 높았던 환자에서는 평균 81% 감소했다.

GEN 파마슈티컬스는 미토콘드리아를 표적으로 하는 동면 유래 계열 최초의 저분자 화합물 SUL-238에 대한 2상 개념증명 임상시험에서 첫 환자 투약이 이뤄졌다고 발표했다. 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 단일 기관으로 진행되는 SHEPHERD 연구(NCT07322887)는 치료 경험이 없는 초기 파킨슨병 환자에서 자기공명분광법(MRS)을 통해 SUL-238이 고에너지 인산염에 미치는 영향을 평가할 예정이다. SUL-238은 복합체 I/IV 활성화를 통해 미토콘드리아 생체에너지 대사를 지원하며, 전임상 및 임상 1상 연구에서 광범위한 안전성 평가를 거쳤다. GEN은 신경퇴행성 질환 적응증에 대해 Sulfateq B.V.로부터 SUL-238의 라이선스를 취득했다.

마이클 J. 폭스 파킨슨병 연구재단(Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research)은 전압 의존성 음이온 채널 1(VDAC1)의 응집을 선택적으로 억제하도록 설계된 경구용, 뇌 침투성 저분자 화합물인 XTS001의 전임상 개발을 지원하기 위해 X-tosis에 274만 달러를 지원했다. 치료제 파이프라인 프로그램(Therapeutics Pipeline Program)의 자금은 조사용 신약(IND) 연구를 위한 초기 안전성 및 유효성 데이터를 확보하기 위한 실험실 연구를 지원하게 된다. 파킨슨병 동물 모델에서 VDAC1 올리고머화 억제제가 도파민성 뉴런 손실을 줄이고 도파민 수치를 회복시키며 미토콘드리아 기능 보존을 통해 다른 질병 관련 사건으로부터 보호한다는 전임상 연구 결과가 나왔다. X-tosis는 또한 알츠하이머병 치료제로 XTS001을 개발 중이다.

이러한 최근 성과들은 제프리스(Jefferies)의 연구 노트에서 신경염증이 이 분야에서 가장 중요한 스토리라인 중 하나가 되었으며, 미국과 EU에서 치료 대상 초기 파킨슨병 환자 수가 2035년까지 200만 명을 초과할 것으로 예상되고, 잠재적 질병 조절 치료제 시장이 약 80억 달러에 이를 것이라는 전망이 나온 시점에 나왔다. 이 노트는 신경변성을 늦추는 능력을 설득력 있게 입증한 치료법은 아직 없다고 지적했다. 로슈(Roche)와 프로테나(Prothena)의 프라시네주맙(prasinezumab)은 1차 평가지표를 두 번 충족하지 못했지만 두 임상시험 모두에서 운동 기능 저하가 더 느리게 나타나 3상으로 진행됐으며, 데날리(Denali)의 LRRK2 약물 BIIB122는 광범위한 파킨슨병 환자에서 완전히 실패해 현재 유전적으로 정의된 하위 그룹에서만 시험 중이라고 언급했다. 여러 기업들이 염증을 직접 표적으로 삼고 있는데, Ventyx Biosciences는 NLRP3 경구 억제제, Olatec Therapeutics는 다판수트릴(dapansutrile), BioVie는 베지스테림(bezisterim), Tiziana Life Sciences는 다계통 위축증(Multiple System Atrophy)에 비강 내 포랄루맙(foralumab)을 개발 중이다.