Avanços no tratamento do Parkinson: sucesso na Fase 3, liberação da FDA e dados de biomarcadores

A terapia oral de administração uma vez ao dia da AbbVie, o tavapadon, aliviou sintomas motores e problemas de função diária em pessoas com doença de Parkinson inicial em um ensaio clínico de Fase 3, com decisão da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA esperada ainda este ano. O mesmo período trouxe uma liberação da FDA para o GT-02287 da Gain Therapeutics, um estudo de biomarcadores de Fase 2 para o risvodetinib da Abli Therapeutics e a administração da primeira dose de SUL-238 em paciente no ensaio de Fase II da GEN Pharmaceuticals.

O tavapadon é uma pequena molécula oral experimental que ativa seletiva e parcialmente as proteínas receptoras de dopamina D1 e D5. Dados do ensaio TEMPO-2 (NCT04223193), que testou tavapadon contra placebo uma vez ao dia por 27 semanas em 304 adultos com Parkinson inicial, mostraram que o escore combinado das Partes II e III do MDS-UPDRS diminuiu, em média, 10,3 pontos com tavapadon, contra 1,2 pontos com placebo. Melhoras em relação ao placebo foram observadas a partir da semana 5 e continuaram até o final do tratamento. Na Impressão Global de Mudança do Paciente, 46% dos participantes tratados com tavapadon classificaram sua condição como "muito melhor" ou "extremamente melhor", contra 19% dos pacientes que receberam placebo. Os efeitos colaterais foram em sua maioria leves a moderados e mais comuns com tavapadon (76% vs. 55%); os mais frequentes foram náusea, dor de cabeça e tontura, ocorrendo com mais frequência durante a titulação da dose. Os dados foram publicados em The Lancet Neurology, e o estudo foi financiado pela AbbVie. A AbbVie submeteu um pedido à FDA buscando aprovação, com decisão esperada ainda este ano.

A Abli Therapeutics relatou que o risvodetinib, uma terapia oral experimental em desenvolvimento para a doença de Parkinson, reduziu múltiplos biomarcadores relacionados à doença em uma análise expandida do estudo 201 de Fase 2 (NCT05424276). O ensaio de 12 semanas inscreveu pacientes com bradicinesia e testou risvodetinib uma vez ao dia contra placebo por três meses em pessoas com Parkinson inicial não tratado. A nova análise envolveu 7.300 medidas individuais de até 80 participantes e constatou que 11 biomarcadores relacionados à doença responderam ao tratamento, refletindo degeneração de células nervosas, saúde mitocondrial e neuroinflamação. Todas as três doses testadas (50 mg, 100 mg e 200 mg) inibiram a atividade da quinase c-Abl; as doses de 100 e 200 mg reduziram substancialmente os biomarcadores de alfa-sinucleína no líquido cefalorraquidiano, e todas as três doses reduziram os níveis de alfa-sinucleína fosforilada no sangue. Todas as doses suprimiram marcadores de neuroinflamação, incluindo a proteína NLRP3 e as citocinas interleucina-1 e interleucina-18. A Abli afirmou que discutirá os achados com a FDA neste mês.

A FDA deu sinal verde à Gain Therapeutics para iniciar um ensaio clínico testando o GT-02287, uma terapia oral projetada para prevenir a formação de aglomerados tóxicos de proteínas na doença de Parkinson. O ensaio de Fase 2 está planejado para começar entre julho e setembro em centros nos EUA, na Austrália e na Europa. Em um ensaio de Fase 1 com 73 voluntários saudáveis, o GT-02287 foi geralmente seguro e bem tolerado e, em dose diária de 7,7 mg/kg ou superior, atingiu níveis terapêuticos no sangue e foi detectado no líquido cefalorraquidiano. Resultados adicionais de um ensaio aberto de Fase 1b (NCT06732180) mostraram que o GT-02287 melhorou a função motora e as atividades de vida diária ao longo de três meses em pessoas com Parkinson, com ou sem mutações no GBA1. O uso da terapia também reduziu os níveis de glicosil esfingosina (GluSph), com quedas médias de 81% em pacientes com níveis elevados no início do estudo.

A GEN Pharmaceuticals anunciou que o primeiro paciente recebeu a dose em seu Ensaio de Prova de Conceito de Fase II para o SUL-238, uma pequena molécula first-in-class, inspirada na hibernação, projetada para atingir as mitocôndrias. O estudo SHEPHERD (NCT07322887), randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de centro único, avaliará os efeitos do SUL-238 nos fosfatos de alta energia por espectroscopia de ressonância magnética em pacientes com doença de Parkinson inicial não tratada. O SUL-238 apoia a bioenergética mitocondrial por meio da ativação dos complexos I/IV e passou por extensa avaliação de segurança em estudos pré-clínicos e clínicos de Fase I. A GEN licencia o SUL-238 da Sulfateq B.V. para aplicações em doenças neurodegenerativas.

A Fundação Michael J. Fox para Pesquisa do Parkinson concedeu US$ 2,74 milhões à X-tosis para apoiar o desenvolvimento pré-clínico do XTS001, uma pequena molécula oral que atravessa a barreira hematoencefálica, projetada para inibir seletivamente o agrupamento do canal aniônico dependente de voltagem 1 (VDAC1). O financiamento, proveniente do Therapeutics Pipeline Program, apoiará pesquisas laboratoriais para reunir dados iniciais de segurança e eficácia para estudos de novo medicamento experimental (IND). Estudos pré-clínicos em modelos animais de Parkinson mostraram que os inibidores da oligomerização do VDAC1 reduziram a perda de neurônios dopaminérgicos, restauraram os níveis de dopamina e protegeram contra outros eventos associados à doença ao preservar a função mitocondrial. A X-tosis também está desenvolvendo o XTS001 para a doença de Alzheimer.

Os marcos recentes ocorrem enquanto uma nota de pesquisa da Jefferies argumenta que a neuroinflamação se tornou um dos temas mais importantes da área, com a população endereçável de Parkinson inicial nos EUA e na UE devendo ultrapassar dois milhões de pacientes até 2035 e um mercado potencial de terapia modificadora da doença se aproximando de US$ 8 bilhões. A nota observou que nenhuma terapia demonstrou de forma convincente capacidade de retardar a neurodegeneração e citou o prasinezumab, da Roche e Prothena, que não atingiu seu desfecho primário duas vezes, mas foi levado para a Fase III depois que ambos os ensaios sugeriram uma desaceleração motora mais lenta, e o BIIB122, medicamento LRRK2 da Denali, que falhou claramente em pacientes amplos com Parkinson e agora está sendo testado apenas em um subgrupo geneticamente definido. Várias empresas estão atacando diretamente a inflamação, incluindo a Ventyx Biosciences com inibidores orais de NLRP3, a Olatec Therapeutics com dapansutrile, a BioVie com bezisterim e a Tiziana Life Sciences com foralumab intranasal na Atrofia de Múltiplos Sistemas.