パーキンソン病治療の進展：第3相試験の成功、FDA治験許可、バイオマーカーデータ

AbbVieの1日1回経口療法tavapadonは、第3相臨床試験において初期パーキンソン病患者の運動症状と日常生活機能の問題を改善した。米国食品医薬品局（FDA）の承認決定は今年後半に予定されている。同じ時期に、Gain TherapeuticsのGT-02287に対するFDAの治験許可、Abli Therapeuticsのrisvodetinibに関する第2相バイオマーカー試験、GEN PharmaceuticalsのSUL-238の第II相試験における最初の患者への投与が報告された。

tavapadonは、ドーパミン受容体タンパク質D1およびD5を選択的かつ部分的に活性化する実験的な経口低分子薬である。初期パーキンソン病の成人304人を対象に、tavapadonをプラセボと比較して1日1回27週間投与したTEMPO-2試験（NCT04223193）のデータでは、tavapadon群のMDS-UPDRSパートIIおよびIIIの複合スコアが平均10.3ポイント減少したのに対し、プラセボ群では1.2ポイントの減少だった。プラセボに対する改善は5週目までに認められ、治療終了まで継続した。Patient Global Impression of Changeでは、tavapadon投与群の46%が「かなり改善」または「非常に改善」と回答したのに対し、プラセボ群では19%だった。副作用はほとんどが軽度から中等度で、tavapadon群でより多く見られ（76% vs 55%）、最も多かったのは悪心、頭痛、めまいで、副作用は用量漸増中に最も頻繁に発生した。このデータはThe Lancet Neurologyに掲載され、研究はAbbVieが資金提供した。AbbVieは承認を求める申請書をFDAに提出しており、決定は今年後半に予定されている。

Abli Therapeuticsは、パーキンソン病治療薬として開発中の経口実験薬risvodetinibが、第2相201試験（NCT05424276）の拡大解析において複数の疾患関連バイオマーカーを減少させたと報告した。この12週間の試験には、動作緩慢の患者が登録され、初期の未治療パーキンソン病患者を対象に、risvodetinibの1日1回投与とプラセボを3ヶ月間比較した。新たな解析では、最大80人の参加者から得られた7,300件の個別測定値が含まれ、11の疾患関連バイオマーカーが治療に反応し、神経細胞変性、ミトコンドリアの健康状態、神経炎症を反映していることが判明した。試験した3つの用量（50mg、100mg、200mg）すべてがc-Ablキナーゼ活性を阻害し、100mgおよび200mgの用量では脳脊髄液中のalpha-synucleinバイオマーカーを大幅に減少させた。また、3用量すべてが血液中のリン酸化alpha-synucleinレベルを低下させた。さらに、すべての用量でNLRP3タンパク質やサイトカインであるinterleukin-1、interleukin-18を含む神経炎症マーカーが抑制された。Abliは今月、これらの結果についてFDAと協議すると述べた。

FDAは、パーキンソン病における有毒なタンパク質凝集体の形成を防ぐように設計された経口治療薬GT-02287の臨床試験開始をGain Therapeuticsに許可した。第2相試験は、米国、オーストラリア、欧州の施設で7月から9月の間に開始される予定である。73人の健康なボランティアを登録した第1相試験では、GT-02287は概ね安全性と忍容性が良好で、1日用量7.7 mg/kg以上で治療濃度に達し、脳脊髄液中でも検出された。オープンラベルの第1b相試験（NCT06732180）の追加結果では、GT-02287はGBA1変異の有無にかかわらず、パーキンソン病患者の3ヶ月間にわたって運動機能と日常生活活動を改善した。また、この治療薬の使用により、glucosylsphingosine（GluSph）のレベルが低下し、試験開始時に高値を示した患者では平均81%の低下が認められた。

GEN Pharmaceuticalsは、ミトコンドリアを標的とするように設計されたファースト・イン・クラスの冬眠に着想を得た低分子薬SUL-238について、第II相コンセプト実証試験の最初の患者への投与が行われたと発表した。無作為化二重盲検プラセボ対照の単施設試験であるSHEPHERD試験（NCT07322887）は、初期の未治療パーキンソン病患者を対象に、磁気共鳴分光法を用いてSUL-238の高エネルギーリン酸への影響を評価する。SUL-238は、複合体I/IVの活性化を介してミトコンドリアの生体エネルギーを支援し、前臨床および臨床第I相試験で広範な安全性評価が行われている。GENは、神経変性疾患への応用のためにSulfateq B.V.からSUL-238のライセンスを受けている。

Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Researchは、電位依存性アニオンチャネル1（VDAC1）の凝集を選択的に阻害するよう設計された経口・脳移行性低分子薬XTS001の前臨床開発を支援するため、X-tosisに274万ドルを助成した。Therapeutics Pipeline Programからのこの資金は、IND申請のための初期安全性・有効性データを収集するための実験室研究を支援する。パーキンソン病の動物モデルを用いた前臨床研究では、VDAC1オリゴマー化阻害薬がドーパミン作動性ニューロンの喪失を軽減し、ドーパミンレベルを回復させ、ミトコンドリア機能を維持することで他の疾患関連イベントから保護することが示された。X-tosisはアルツハイマー病向けにもXTS001を開発している。

今回の一連のマイルストーンは、神経炎症が同分野の最も重要なストーリーラインの一つになっているとするJefferiesのリサーチノートと同時期に発表された。米国とEUにおける治療対象となる初期パーキンソン病患者数は2035年までに200万人を超え、疾患修飾療法の潜在市場は80億ドルに近づくと予想されている。同ノートは、神経変性を遅らせる能力を説得力を持って示した治療薬はまだないと指摘し、RocheとProthenaのprasinezumabが2回主要評価項目を達成できなかったものの、両試験で運動機能低下の遅延が示唆されたため第3相試験に進められたこと、DenaliのLRRK2薬BIIB122が広範なパーキンソン病患者では完全に失敗し、現在は遺伝的に定義されたサブグループでのみ試験されていることなどを挙げた。また、Ventyx Biosciences（NLRP3の経口阻害薬）、Olatec Therapeutics（dapansutrile）、BioVie（bezisterim）、Tiziana Life Sciences（多系統萎縮症に対する鼻腔内foralumab）など、複数の企業が炎症を直接標的としている。