首创药物GT19630靶向血液肿瘤中"不可成药"的MYC蛋白
MD Anderson的研究人员开发了GT19630，这是一种首创的双重降解剂，靶向MYC和GSPT1，在血液肿瘤（包括治疗耐药和TP53突变型疾病）中显示出强大的临床前活性。该药物还在耐药的AML模型中恢复了venetoclax的敏感性。
一种针对MYC蛋白（长期以来被认为是癌症生物学中最难攻克的靶点之一）的首创疗法，在难治性血液肿瘤的临床前模型中显示出令人鼓舞的活性。德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员发现，实验性药物GT19630能够破坏MYC与GSPT1之间新发现的相互作用。研究结果显示，该药物在白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床前模型中表现出强大的抗癌活性，包括对治疗耐药和TP53突变型疾病同样有效。
该研究揭示了MYC与GSPT1之间此前未知的关系。MYC有助于激活GSPT1基因，而GSPT1则支持MYC蛋白的生成，形成一个前馈环路，这可能成为治疗上的突破口。GT19630的设计旨在通过同时结合这两种蛋白，并利用细胞自身的蛋白质回收系统标记MYC进行降解，从而破坏这一循环。该药物还能降解GSPT1，使两种蛋白的水平均下降，从而产生比单独靶向GSPT1更广泛的活性。
MYC是癌症生长的主要驱动因素，参与约70%的人类癌症。该蛋白调控与细胞生长、分裂和代谢相关的基因，使其成为癌症研究人员的重要靶点。白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床前模型对GT19630高度敏感。该药物对携带TP53突变（通常与治疗耐药相关）的细胞也保持有效。
研究人员还发现证据表明，GT19630可能有助于克服急性髓系白血病（AML）中对venetoclax的耐药性。耐药的AML细胞表现出MYC和GSPT1水平升高，而GT19630治疗在临床前模型中恢复了其对venetoclax的敏感性。在一个模型中，联合治疗将生存期延长了超过300%。研究人员还研究了干细胞样AML细胞，这些细胞能够在治疗中存活并导致复发。这些细胞通常比正常造血干细胞具有更高的MYC水平。单细胞RNA分析显示，TP53突变型AML干细胞中MYC表达升高。癌细胞对MYC的依赖性增强使其对GT19630更加敏感，而正常造血干细胞受影响较小，提示存在治疗窗的可能性。
这些发现支持进一步研究GT19630作为靶向MYC的潜在方法，但仍需开展研究以确定该疗法在患者中的安全性和有效性。研究结果还提示，可以利用生物标志物来识别MYC活性高、可能更有可能应答的患者。未来的研究可以评估GT19630作为耐药或复发AML的治疗选择，无论是单独使用还是与其他疗法联合使用。