GT19630, el Primer Fármaco de su Clase, Ataca a MYC, una Proteína 'Inabordable', en Cánceres de Sangre
Investigadores del MD Anderson desarrollaron GT19630, un degradador dual de primera clase dirigido a MYC y GSPT1, que muestra una potente actividad preclínica en cánceres de sangre, incluida la enfermedad resistente al tratamiento y con mutación de TP53. El fármaco también restauró la sensibilidad a venetoclax en modelos resistentes de LMA.
Una terapia de primera clase dirigida a MYC, una proteína considerada durante mucho tiempo uno de los objetivos más difíciles en la biología del cáncer, ha mostrado una actividad preclínica prometedora contra cánceres de sangre difíciles de tratar. Investigadores del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas descubrieron que el fármaco experimental GT19630 altera una relación recientemente identificada entre MYC y GSPT1. Los hallazgos mostraron una fuerte actividad anticancerígena en modelos preclínicos de leucemia, linfoma y mieloma múltiple, incluida la enfermedad resistente al tratamiento y con mutación de TP53.
El estudio identificó una relación previamente desconocida entre MYC y GSPT1. MYC ayuda a activar el gen GSPT1, mientras que GSPT1 apoya la producción de proteínas MYC, creando un bucle de retroalimentación positiva que podría proporcionar una vulnerabilidad terapéutica. GT19630 está diseñado para interrumpir este ciclo al unirse a ambas proteínas y marcar a MYC para su destrucción a través del sistema natural de reciclaje de proteínas de la célula. El fármaco también degrada GSPT1, lo que hace que los niveles de ambas proteínas disminuyan y produce una actividad más amplia que atacar solo a GSPT1.
MYC es un impulsor principal del crecimiento del cáncer y está involucrado en aproximadamente el 70 por ciento de los cánceres humanos. La proteína regula genes implicados en el crecimiento, la división y el metabolismo celular, lo que la convierte en un objetivo importante para los investigadores del cáncer. Los modelos preclínicos de leucemia, linfoma y mieloma múltiple fueron muy sensibles a GT19630. El fármaco también siguió siendo eficaz contra células portadoras de mutaciones de TP53, que a menudo se asocian con resistencia al tratamiento.
Los investigadores también encontraron evidencia de que GT19630 podría ayudar a superar la resistencia a venetoclax en la leucemia mieloide aguda (LMA). Las células de LMA resistentes mostraron niveles aumentados de MYC y GSPT1, y el tratamiento con GT19630 restauró la sensibilidad a venetoclax en modelos preclínicos. En un modelo, la combinación prolongó la supervivencia en más del 300 por ciento. Los investigadores también examinaron células similares a células madre de LMA, que pueden sobrevivir al tratamiento y contribuir a la recaída. Estas células a menudo tienen niveles de MYC más altos que las células madre formadoras de sangre normales. El análisis de ARN de células individuales mostró MYC elevado en células madre de LMA con mutación de TP53. Su mayor dependencia de MYC hizo que las células cancerosas fueran más sensibles a GT19630, mientras que las células madre formadoras de sangre normales se vieron menos afectadas, lo que sugiere el potencial de una ventana terapéutica.
Los hallazgos respaldan una mayor investigación de GT19630 como un enfoque potencial para atacar a MYC, aunque se necesitan estudios para establecer si la terapia es segura y eficaz en pacientes. Los resultados también plantean la posibilidad de utilizar biomarcadores para identificar pacientes cuyos cánceres tienen alta actividad de MYC y que pueden tener más probabilidades de responder. Investigaciones adicionales podrían evaluar GT19630 como tratamiento para la LMA resistente o recidivante, solo o en combinación con otras terapias.