Erstklassiger Wirkstoff GT19630 zielt auf 'undruggable' MYC bei Blutkrebs
Forscher des MD Anderson Cancer Center entwickelten GT19630, einen erstklassigen dualen Degrader, der auf MYC und GSPT1 abzielt und in präklinischen Studien starke Aktivität bei Blutkrebserkrankungen, einschließlich behandlungsresistenter und TP53-mutierter Erkrankungen, zeigt. Der Wirkstoff stellte auch die Empfindlichkeit gegenüber Venetoclax in resistenten AML-Modellen wieder her.
Eine erstklassige Therapie, die auf MYC abzielt, ein Protein, das lange als eines der schwierigsten Ziele in der Krebsbiologie galt, hat in präklinischen Studien vielversprechende Aktivität gegen schwer behandelbare Blutkrebserkrankungen gezeigt. Forscher des The University of Texas MD Anderson Cancer Center fanden heraus, dass der experimentelle Wirkstoff GT19630 eine neu entdeckte Beziehung zwischen MYC und GSPT1 stört. Die Ergebnisse zeigten eine starke Antikrebsaktivität in präklinischen Modellen von Leukämie, Lymphom und multiplem Myelom, einschließlich behandlungsresistenter und TP53-mutierter Erkrankungen.
Die Studie identifizierte eine bisher unbekannte Beziehung zwischen MYC und GSPT1. MYC hilft, das GSPT1-Gen zu aktivieren, während GSPT1 die Produktion von MYC-Proteinen unterstützt, wodurch eine Feedforward-Schleife entsteht, die eine therapeutische Angriffsfläche bieten könnte. GT19630 ist darauf ausgelegt, diesen Zyklus zu stören, indem es an beide Proteine bindet und MYC über das natürliche Proteinrecyclingsystem der Zelle zur Zerstörung markiert. Der Wirkstoff baut auch GSPT1 ab, wodurch die Konzentrationen beider Proteine sinken und eine breitere Aktivität erzielt wird als bei alleiniger Zielrichtung auf GSPT1.
MYC ist ein Haupttreiber des Krebswachstums und an etwa 70 Prozent der menschlichen Krebserkrankungen beteiligt. Das Protein reguliert Gene, die an Zellwachstum, -teilung und -stoffwechsel beteiligt sind, was es zu einem wichtigen Ziel für Krebsforscher macht. Präklinische Modelle von Leukämie, Lymphom und multiplem Myelom reagierten sehr empfindlich auf GT19630. Der Wirkstoff blieb auch gegen Zellen mit TP53-Mutationen wirksam, die oft mit Behandlungsresistenz in Verbindung gebracht werden.
Die Forscher fanden auch Hinweise darauf, dass GT19630 helfen könnte, die Resistenz gegen Venetoclax bei akuter myeloischer Leukämie (AML) zu überwinden. Resistente AML-Zellen zeigten erhöhte MYC- und GSPT1-Spiegel, und die Behandlung mit GT19630 stellte in präklinischen Modellen die Empfindlichkeit gegenüber Venetoclax wieder her. In einem Modell verlängerte die Kombination das Überleben um mehr als 300 Prozent. Die Forscher untersuchten auch stammzellähnliche AML-Zellen, die eine Behandlung überleben und zum Rückfall beitragen können. Diese Zellen weisen oft höhere MYC-Spiegel auf als normale blutbildende Stammzellen. Eine Einzelzell-RNA-Analyse zeigte erhöhtes MYC in TP53-mutierten AML-Stammzellen. Ihre erhöhte Abhängigkeit von MYC machte die Krebszellen empfindlicher gegenüber GT19630, während normale blutbildende Stammzellen weniger betroffen waren, was auf das Potenzial eines therapeutischen Fensters hindeutet.
Die Ergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung von GT19630 als möglichen Ansatz zur gezielten Behandlung von MYC, obwohl Studien erforderlich sind, um festzustellen, ob die Therapie bei Patienten sicher und wirksam ist. Die Ergebnisse werfen auch die Möglichkeit auf, Biomarker zu verwenden, um Patienten zu identifizieren, deren Krebserkrankungen eine hohe MYC-Aktivität aufweisen und die möglicherweise besser ansprechen. Weitere Forschung könnte GT19630 als Behandlung für resistente oder rezidivierte AML bewerten, entweder allein oder in Kombination mit anderen Therapien.