GT19630, une première mondiale, cible la protéine MYC « non médicamentable » dans les cancers du sang
Des chercheurs du MD Anderson ont développé GT19630, un double dégradeur de première classe ciblant MYC et GSPT1, montrant une activité préclinique puissante dans les cancers du sang, y compris les maladies résistantes au traitement et mutées pour TP53. Le médicament a également restauré la sensibilité au vénétoclax dans des modèles de LMA résistants.
Une thérapie de première classe ciblant MYC, une protéine longtemps considérée comme l'une des cibles les plus difficiles en biologie du cancer, a montré une activité préclinique prometteuse contre des cancers du sang difficiles à traiter. Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont découvert que le médicament expérimental GT19630 perturbe une relation nouvellement identifiée entre MYC et GSPT1. Les résultats ont montré une forte activité anticancéreuse dans des modèles précliniques de leucémie, de lymphome et de myélome multiple, y compris des maladies résistantes au traitement et mutées pour TP53.
L'étude a identifié une relation jusqu'alors inconnue entre MYC et GSPT1. MYC aide à activer le gène GSPT1 tandis que GSPT1 soutient la production de protéines MYC, créant une boucle de rétroaction positive qui pourrait constituer une vulnérabilité thérapeutique. GT19630 est conçu pour perturber ce cycle en se liant aux deux protéines et en marquant MYC pour destruction via le système naturel de recyclage des protéines de la cellule. Le médicament dégrade également GSPT1, entraînant une baisse des niveaux des deux protéines et produisant une activité plus large que le ciblage de GSPT1 seul.
MYC est un moteur majeur de la croissance du cancer et est impliqué dans environ 70 % des cancers humains. La protéine régule les gènes impliqués dans la croissance cellulaire, la division et le métabolisme, ce qui en fait une cible importante pour les chercheurs en cancérologie. Les modèles précliniques de leucémie, de lymphome et de myélome multiple se sont révélés très sensibles à GT19630. Le médicament est également resté efficace contre les cellules porteuses de mutations TP53, souvent associées à la résistance au traitement.
Les chercheurs ont également trouvé des preuves que GT19630 pourrait aider à surmonter la résistance au vénétoclax dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Les cellules de LMA résistantes présentaient des niveaux accrus de MYC et de GSPT1, et le traitement par GT19630 a restauré la sensibilité au vénétoclax dans les modèles précliniques. Dans un modèle, la combinaison a prolongé la survie de plus de 300 %. Les chercheurs ont également examiné les cellules de type souche de LMA, qui peuvent survivre au traitement et contribuer à la rechute. Ces cellules ont souvent des niveaux de MYC plus élevés que les cellules souches hématopoïétiques normales. L'analyse de l'ARN en cellule unique a montré une élévation de MYC dans les cellules souches de LMA mutées pour TP53. Leur dépendance accrue à MYC a rendu les cellules cancéreuses plus sensibles à GT19630, tandis que les cellules souches hématopoïétiques normales étaient moins affectées, suggérant un potentiel de fenêtre thérapeutique.
Ces résultats soutiennent une investigation plus approfondie de GT19630 comme approche potentielle pour cibler MYC, bien que des études soient nécessaires pour établir si la thérapie est sûre et efficace chez les patients. Les résultats soulèvent également la possibilité d'utiliser des biomarqueurs pour identifier les patients dont les cancers présentent une activité MYC élevée et qui pourraient être plus susceptibles de répondre. Des recherches supplémentaires pourraient évaluer GT19630 comme traitement de la LMA résistante ou en rechute, seul ou en combinaison avec d'autres thérapies.