初のクラス薬GT19630、血液がんの「ドラッガブル不能」MYCを標的
MDアンダーソンの研究者らは、MYCとGSPT1を標的とする初のクラスの二重分解薬GT19630を開発し、治療抵抗性およびTP53変異型疾患を含む血液がんにおいて強力な前臨床活性を示しました。この薬はまた、耐性AMLモデルにおいてベネトクラクス感受性を回復させました。
がん生物学において最も困難な標的の一つと長く考えられてきたタンパク質MYCを標的とする初のクラス薬が、治療が難しい血液がんに対して有望な前臨床活性を示しました。テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者らは、実験薬GT19630がMYCとGSPT1の間に新たに特定された関係を破壊することを発見しました。この研究結果は、治療抵抗性およびTP53変異型疾患を含む白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫の前臨床モデルにおいて、強い抗がん活性を示しました。
この研究は、MYCとGSPT1の間にこれまで知られていなかった関係を特定しました。MYCはGSPT1遺伝子の活性化を助け、GSPT1はMYCタンパク質の産生を支援しており、治療上の脆弱性をもたらす可能性のあるフィードフォワードループを形成しています。GT19630は、両方のタンパク質に結合し、細胞の自然なタンパク質リサイクルシステムを通じてMYCを破壊の標的とすることで、このサイクルを破壊するように設計されています。この薬はまたGSPT1も分解し、両方のタンパク質のレベルを低下させ、GSPT1のみを標的とするよりも広範な活性を生み出します。
MYCはがん増殖の主要なドライバーであり、ヒトのがんの約70%に関与しています。このタンパク質は、細胞の増殖、分裂、代謝に関与する遺伝子を調節しており、がん研究者にとって重要な標的となっています。白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫の前臨床モデルはGT19630に高い感受性を示しました。この薬はまた、治療抵抗性と関連することが多いTP53変異を有する細胞に対しても有効でした。
研究者らはまた、GT19630が急性骨髄性白血病（AML）におけるベネトクラクス耐性の克服に役立つ可能性があるという証拠も発見しました。耐性AML細胞はMYCとGSPT1のレベルが上昇しており、GT19630による治療は前臨床モデルにおいてベネトクラクスに対する感受性を回復させました。あるモデルでは、この併用療法により生存期間が300%以上延長しました。研究者らはまた、治療を生き残り再発に寄与する可能性のある幹細胞様AML細胞も調査しました。これらの細胞は、正常な造血幹細胞よりも高いMYCレベルを有することがよくあります。単一細胞RNA解析により、TP53変異AML幹細胞ではMYCが上昇していることが示されました。MYCへの依存度が高いため、がん細胞はGT19630に対してより感受性が高くなりましたが、正常な造血幹細胞は影響が少なく、治療ウィンドウの可能性が示唆されました。
これらの知見は、MYCを標的とする潜在的なアプローチとしてのGT19630のさらなる調査を支持するものですが、この療法が患者において安全で効果的であるかどうかを確立するには研究が必要です。また、この結果は、MYC活性が高く、治療に反応する可能性が高いがん患者を特定するためのバイオマーカーの使用可能性も示唆しています。さらなる研究では、耐性または再発性AMLの治療法として、GT19630を単独または他の治療法と組み合わせて評価する可能性があります。