최초의 GT19630, 혈액암에서 '약물 표적화 불가' MYC 단백질 공략
MD 앤더슨 연구진이 MYC와 GSPT1을 동시에 분해하는 최초의 이중 분해제 GT19630을 개발해, 치료 저항성 및 TP53 변이 질환을 포함한 혈액암에서 강력한 전임상 활성을 입증했습니다. 이 약물은 또한 저항성 AML 모델에서 베네토클락스 감수성을 회복시켰습니다.
암 생물학에서 가장 표적화하기 어려운 단백질 중 하나로 오랫동안 여겨져 온 MYC를 표적으로 하는 최초의 치료법이 치료가 어려운 혈액암에서 유망한 전임상 활성을 보였습니다. 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터 연구진은 실험용 약물 GT19630이 MYC와 GSPT1 사이의 새로 확인된 관계를 교란한다는 사실을 발견했습니다. 연구 결과는 백혈병, 림프종, 다발성 골수종의 전임상 모델에서 치료 저항성 및 TP53 변이 질환을 포함하여 강력한 항암 활성을 보여주었습니다.
이 연구는 MYC와 GSPT1 사이의 이전에 알려지지 않은 관계를 확인했습니다. MYC는 GSPT1 유전자 활성화를 돕고 GSPT1은 MYC 단백질 생성을 지원하여 치료적 취약점을 제공할 수 있는 피드포워드 루프를 생성합니다. GT19630은 두 단백질 모두에 결합하고 세포의 자연적인 단백질 재활용 시스템을 통해 MYC를 파괴하도록 표시하여 이 순환을 교란하도록 설계되었습니다. 이 약물은 또한 GSPT1을 분해하여 두 단백질의 수치를 모두 낮추고 GSPT1만 표적화하는 것보다 더 광범위한 활성을 생성합니다.
MYC는 암 성장의 주요 동인이며 인간 암의 약 70%에서 관여합니다. 이 단백질은 세포 성장, 분열 및 대사에 관여하는 유전자를 조절하여 암 연구자들에게 중요한 표적이 됩니다. 백혈병, 림프종, 다발성 골수종의 전임상 모델은 GT19630에 높은 민감성을 보였습니다. 이 약물은 또한 종종 치료 저항성과 관련된 TP53 돌연변이를 보유한 세포에 대해서도 효과적이었습니다.
연구진은 또한 GT19630이 급성 골수성 백혈병(AML)에서 베네토클락스에 대한 내성을 극복하는 데 도움이 될 수 있다는 증거를 발견했습니다. 저항성 AML 세포는 MYC 및 GSPT1 수치가 증가했으며 GT19630 치료는 전임상 모델에서 베네토클락스에 대한 감수성을 회복시켰습니다. 한 모델에서 병용 요법은 생존 기간을 300% 이상 연장했습니다. 연구진은 또한 치료에서 생존하여 재발에 기여할 수 있는 줄기세포 유사 AML 세포를 조사했습니다. 이러한 세포는 종종 정상 혈액 형성 줄기세포보다 더 높은 MYC 수치를 보입니다. 단일 세포 RNA 분석은 TP53 변이 AML 줄기세포에서 MYC 수치가 높아진 것을 보여주었습니다. MYC에 대한 의존도가 증가하여 암세포는 GT19630에 더 민감해진 반면 정상 혈액 형성 줄기세포는 덜 영향을 받아 치료 창의 가능성을 시사합니다.
이러한 발견은 GT19630을 MYC를 표적화하는 잠재적 접근법으로 추가 조사하는 것을 뒷받침하지만, 이 치료법이 환자에게 안전하고 효과적인지 확인하기 위한 연구가 필요합니다. 또한 이 결과는 MYC 활성이 높은 암을 가진 환자를 식별하여 치료에 더 잘 반응할 가능성이 있는 환자를 찾는 데 바이오마커를 사용할 가능성을 제기합니다. 추가 연구는 GT19630을 단독 또는 다른 치료법과 병용하여 저항성 또는 재발성 AML 치료제로 평가할 수 있습니다.