Medicamento Inovador GT19630 Mira a Proteína 'Inatingível' MYC em Cânceres do Sangue
Pesquisadores do MD Anderson desenvolveram o GT19630, um degradador duplo inovador que tem como alvo MYC e GSPT1, mostrando potente atividade pré-clínica em cânceres do sangue, incluindo doença resistente ao tratamento e com mutação em TP53. O medicamento também restaurou a sensibilidade ao venetoclax em modelos resistentes de LMA.
Uma terapia inovadora que tem como alvo a MYC, uma proteína há muito considerada um dos alvos mais difíceis na biologia do câncer, mostrou atividade pré-clínica promissora contra cânceres do sangue de difícil tratamento. Pesquisadores do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas descobriram que o medicamento experimental GT19630 interrompe uma relação recentemente identificada entre MYC e GSPT1. Os achados mostraram forte atividade anticancerígena em modelos pré-clínicos de leucemia, linfoma e mieloma múltiplo, incluindo doenças resistentes ao tratamento e com mutação em TP53.
O estudo identificou uma relação anteriormente desconhecida entre MYC e GSPT1. A MYC ajuda a ativar o gene GSPT1, enquanto a GSPT1 apoia a produção de proteínas MYC, criando um ciclo de retroalimentação que pode representar uma vulnerabilidade terapêutica. O GT19630 é projetado para interromper esse ciclo ligando-se a ambas as proteínas e marcando a MYC para destruição através do sistema natural de reciclagem de proteínas da célula. O medicamento também degrada a GSPT1, fazendo com que os níveis de ambas as proteínas caiam e produzindo uma atividade mais ampla do que atingir apenas a GSPT1.
A MYC é um importante impulsionador do crescimento do câncer e está envolvida em aproximadamente 70% dos cânceres humanos. A proteína regula genes envolvidos no crescimento celular, divisão e metabolismo, tornando-a um alvo importante para pesquisadores do câncer. Modelos pré-clínicos de leucemia, linfoma e mieloma múltiplo foram altamente sensíveis ao GT19630. O medicamento também permaneceu eficaz contra células portadoras de mutações em TP53, que frequentemente estão associadas à resistência ao tratamento.
Os pesquisadores também encontraram evidências de que o GT19630 poderia ajudar a superar a resistência ao venetoclax na leucemia mieloide aguda (LMA). Células de LMA resistentes mostraram níveis aumentados de MYC e GSPT1, e o tratamento com GT19630 restaurou a sensibilidade ao venetoclax em modelos pré-clínicos. Em um modelo, a combinação prolongou a sobrevivência em mais de 300%. Os pesquisadores também examinaram células-tronco semelhantes a células-tronco da LMA, que podem sobreviver ao tratamento e contribuir para a recaída. Essas células frequentemente têm níveis mais altos de MYC do que as células-tronco hematopoiéticas normais. A análise de RNA de célula única mostrou MYC elevada em células-tronco de LMA com mutação em TP53. A maior dependência de MYC tornou as células cancerígenas mais sensíveis ao GT19630, enquanto as células-tronco hematopoiéticas normais foram menos afetadas, sugerindo o potencial de uma janela terapêutica.
Os achados apoiam a investigação adicional do GT19630 como uma abordagem potencial para atingir a MYC, embora estudos sejam necessários para estabelecer se a terapia é segura e eficaz em pacientes. Os resultados também levantam a possibilidade de usar biomarcadores para identificar pacientes cujos cânceres têm alta atividade de MYC e que podem ter maior probabilidade de responder. Pesquisas adicionais poderiam avaliar o GT19630 como tratamento para LMA resistente ou recidivada, isoladamente ou em combinação com outras terapias.