临床前研究显示抗癫痫药左乙拉西坦可阻止阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白形成
一项临床前研究显示，抗癫痫药左乙拉西坦可通过调节突触囊泡循环，阻止神经元中β-淀粉样蛋白42的形成。对患者记录的分析表明，服用该药的阿尔茨海默病患者认知衰退速度略有延迟，提示其可能用于非常早期的预防。
研究人员发现，美国FDA批准的抗癫痫药物左乙拉西坦（levetiracetam）通过改变神经元回收突触囊泡的方式，阻止了有毒的β-淀粉样蛋白42（amyloid-beta 42）的产生，后者是阿尔茨海默病的关键驱动因素。这项发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上的研究，利用小鼠模型、培养的人类神经元以及高遗传风险个体的脑组织，证明左乙拉西坦能够将淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）从生成β-淀粉样蛋白42的加工途径中转移开。
研究团队发现，β-淀粉样蛋白42在突触囊泡内积累——这些微小的囊泡是神经元用来发送信号的——而神经元内淀粉样前体蛋白的运输决定了有毒肽是否形成。左乙拉西坦与突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）结合，减缓了将囊泡组分从细胞表面回收到末梢的循环步骤。这使得淀粉样前体蛋白在细胞表面停留更长时间，从而使其远离细胞内产生β-淀粉样蛋白42的加工途径。
“虽然目前市场上许多阿尔茨海默病药物，如lecanemab和donanemab，被批准用于清除现有淀粉样斑块，但我们发现了这一机制，可以阻止β-淀粉样蛋白42肽和淀粉样斑块的产生，”通讯作者、西北大学范伯格医学院行为神经学副教授Jeffrey Savas说。“我们的新结果揭示了新的生物学机制，同时也为新的药物靶点打开了大门。”
Savas指出，随着年龄增长，大脑将蛋白质引导远离有害途径的能力会减弱，而在阿尔茨海默病中，过多的神经元产生β-淀粉样蛋白42，导致tau蛋白缠结、细胞死亡和痴呆。研究人员强调，基于这一机制的任何预防策略都可能需要早期使用，可能在症状或生物标志物出现前几十年，因此它更适合作为症状前风险管理的候选方案，而非针对已确诊痴呆的治疗。
为了验证真实世界数据是否一致，研究团队分析了美国国家阿尔茨海默病协调中心（National Alzheimer’s Coordinating Center）的记录。服用左乙拉西坦的阿尔茨海默病患者，从认知衰退确诊到死亡的时间相比服用劳拉西泮、其他抗癫痫药或未服用抗癫痫药的患者，有统计学上显著的延迟，尽管效果幅度较小——大约几年。“这一分析支持左乙拉西坦对减缓阿尔茨海默病病理进展的积极作用，”Savas说。
在研究中一个独特的部分，研究人员检查了因事故早逝的唐氏综合征捐献者的脑组织。由于超过95%的唐氏综合征患者因21号染色体三体性，在约40岁时会发展出早期、侵袭性形式的阿尔茨海默病病理，这些样本使研究非常早期的病理状态成为可能。