El fármaco antiepiléptico levetiracetam previene la formación de beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer en un estudio preclínico
Un estudio preclínico muestra que el fármaco antiepiléptico levetiracetam puede prevenir la formación de beta-amiloide 42 en neuronas al modular el reciclaje de vesículas sinápticas. El análisis de registros de pacientes indica un retraso modesto en el deterioro cognitivo entre los pacientes con Alzheimer que toman el fármaco, lo que sugiere un potencial para un uso preventivo muy temprano.
Investigadores han descubierto que el fármaco antiepiléptico levetiracetam, aprobado por la FDA, previene la producción de péptidos tóxicos beta-amiloide 42, un factor clave de la enfermedad de Alzheimer, al alterar la forma en que las neuronas reciclan las vesículas sinápticas. El estudio, publicado en Science Translational Medicine, utilizó modelos de ratón, neuronas humanas cultivadas y tejido cerebral de individuos con alto riesgo genético para mostrar que el levetiracetam desvía la proteína precursora de amiloide de la vía de procesamiento que genera beta-amiloide 42.
El equipo descubrió que el beta-amiloide 42 se acumula dentro de las vesículas sinápticas (los pequeños paquetes que las neuronas usan para enviar señales) y que el tráfico de la proteína precursora de amiloide dentro de las neuronas controla si se forman péptidos tóxicos. El levetiracetam se une a la glicoproteína 2A de la vesícula sináptica, ralentizando un paso de reciclaje que devuelve los componentes de la vesícula desde la superficie celular al terminal. Esto mantiene la proteína precursora de amiloide en la superficie celular por más tiempo, desviándola de las rutas de procesamiento intracelular que producen beta-amiloide 42.
“Mientras que muchos de los fármacos para el Alzheimer actualmente en el mercado, como lecanemab y donanemab, están aprobados para eliminar las placas de amiloide existentes, hemos identificado este mecanismo que previene la producción de los péptidos beta-amiloide 42 y las placas de amiloide”, dijo Jeffrey Savas, autor correspondiente y profesor asociado de neurología conductual en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. “Nuestros nuevos resultados descubrieron nueva biología y al mismo tiempo abren puertas a nuevos objetivos farmacológicos”.
Savas señaló que a medida que las personas envejecen, la capacidad del cerebro para dirigir las proteínas lejos de vías dañinas se debilita, y en el Alzheimer, demasiadas neuronas producen beta-amiloide 42, lo que lleva a ovillos de tau, muerte celular y demencia. Los investigadores enfatizan que cualquier estrategia preventiva basada en este mecanismo probablemente requeriría un uso muy temprano, potencialmente décadas antes de que aparezcan los síntomas o cambios en los biomarcadores, lo que la convierte en una candidata para el manejo de riesgo presintomático más que en un tratamiento para la demencia establecida.
Para ver si los datos del mundo real coincidían, el equipo analizó registros del Centro Coordinador Nacional de Alzheimer de EE. UU. Los pacientes con Alzheimer que recibieron levetiracetam mostraron un retraso estadísticamente significativo desde el diagnóstico de deterioro cognitivo hasta la muerte en comparación con aquellos que tomaban lorazepam u otros fármacos antiepilépticos o ninguno, aunque el tamaño del efecto fue modesto, del orden de unos pocos años. “Este análisis respalda el efecto positivo del levetiracetam para ralentizar la progresión de la patología del Alzheimer”, dijo Savas.
En una parte distintiva del estudio, los investigadores examinaron tejido cerebral de donantes con síndrome de Down que murieron jóvenes en accidentes. Dado que más del 95% de las personas con síndrome de Down desarrollan una forma temprana y agresiva de patología de Alzheimer alrededor de los 40 años debido a la trisomía del cromosoma 21, estas muestras permitieron investigar estados patológicos muy tempranos.