Medicamento antiepiléptico levetiracetam previne formação de beta-amiloide na doença de Alzheimer em estudo pré-clínico

Pesquisadores descobriram que o medicamento antiepiléptico levetiracetam, aprovado pela FDA, previne a produção de peptídeos tóxicos beta-amiloide 42, um fator chave da doença de Alzheimer, ao alterar a forma como os neurônios reciclam vesículas sinápticas. O estudo, publicado na Science Translational Medicine, utilizou modelos de camundongos, neurônios humanos cultivados e tecido cerebral de indivíduos com alto risco genético para mostrar que o levetiracetam desvia a proteína precursora amiloide da via de processamento que gera beta-amiloide 42.

A equipe descobriu que a beta-amiloide 42 se acumula dentro das vesículas sinápticas – os minúsculos pacotes que os neurônios usam para enviar sinais – e que o tráfego da proteína precursora amiloide dentro dos neurônios controla se os peptídeos tóxicos se formam. O levetiracetam se liga à glicoproteína 2A da vesícula sináptica, retardando uma etapa de reciclagem que retorna componentes da vesícula da superfície celular para o terminal. Isso mantém a proteína precursora amiloide na superfície celular por mais tempo, desviando-a das rotas de processamento intracelular que produzem beta-amiloide 42.

“Embora muitos dos medicamentos para Alzheimer atualmente no mercado, como lecanemab e donanemab, sejam aprovados para eliminar as placas amiloides existentes, identificamos esse mecanismo que impede a produção dos peptídeos beta-amiloide 42 e das placas amiloides”, disse Jeffrey Savas, autor correspondente e professor associado de neurologia comportamental na Northwestern University Feinberg School of Medicine. “Nossos novos resultados revelaram nova biologia e também abriram portas para novos alvos de medicamentos.”

Savas observou que, à medida que as pessoas envelhecem, a capacidade do cérebro de desviar proteínas de vias prejudiciais enfraquece e, na doença de Alzheimer, muitos neurônios produzem beta-amiloide 42, levando a emaranhados de tau, morte celular e demência. Os pesquisadores enfatizam que qualquer estratégia preventiva baseada nesse mecanismo provavelmente exigiria uso muito precoce, potencialmente décadas antes do aparecimento de sintomas ou alterações de biomarcadores, tornando-se um candidato para gerenciamento de risco pré-sintomático, em vez de um tratamento para demência estabelecida.

Para verificar se os dados do mundo real correspondiam, a equipe analisou registros do U.S. National Alzheimer’s Coordinating Center. Pacientes com Alzheimer que receberam levetiracetam mostraram um atraso estatisticamente significativo desde o diagnóstico de declínio cognitivo até a morte em comparação com aqueles que tomaram lorazepam ou outros medicamentos antiepilépticos ou nenhum, embora o tamanho do efeito tenha sido modesto – na ordem de alguns anos. “Esta análise apoia o efeito positivo do levetiracetam em retardar a progressão da patologia do Alzheimer”, disse Savas.

Em uma parte distinta do estudo, os pesquisadores examinaram tecido cerebral de doadores com síndrome de Down que morreram jovens em acidentes. Como mais de 95% das pessoas com síndrome de Down desenvolvem uma forma precoce e agressiva de patologia do Alzheimer por volta dos 40 anos devido à trissomia do cromossomo 21, essas amostras permitiram a investigação de estados patológicos muito precoces.