阿尔茨海默病治疗新靶点：GABA受体被发现可恢复神经平衡

爱尔兰高威大学（University of Galway）的研究人员发现，通过调节γ-氨基丁酸（GABA）受体来靶向大脑中的抑制性信号，可能有助于改善阿尔茨海默病（AD）中的认知功能障碍。这一发现与当前侧重于影响兴奋性通路的治疗方法背道而驰。该研究发表在《神经药理学》（Neuropharmacology）期刊上，证明了调节GABA信号如何能够恢复被破坏的神经平衡，并改善AD疾病模型中与记忆相关的功能。

阿尔茨海默病的特征在于进行性认知障碍，并与标志性病理特征相关，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结。除此之外，大脑兴奋/抑制（E/I）平衡的破坏已逐渐被认为是导致记忆丧失的核心机制。目前大多数获批的AD疗法靶向兴奋性神经递质系统，如胆碱能和谷氨酸能通路，但"这些疗法提供的症状缓解效果有限，且无法解决疾病的进展或根本原因，"研究人员指出。

高威大学团队将重点放在了这一平衡的抑制性一侧，特别是GABA——大脑中主要的抑制性神经递质——的作用。在AD中，E/I平衡出现失调，细胞外GABA水平升高（部分由Aβ引发），导致某些GABA受体过度激活，尤其是海马体中含量丰富的含α5亚基的GABA A型受体（α5-GABA ARs）。其结果是神经元信号传导受到抑制，从而损害学习和记忆能力。

为了测试阻断α5-GABA ARs是否有助于恢复E/I平衡，该团队研究了α5IA——一种α5-GABA AR选择性反向激动剂。α5IA通过降低α5-GABA ARs的活性来减少过度的紧张性抑制。数据显示，在AD实验模型中，该化合物改善了长时程增强作用（LTP）——一种突触可塑性和记忆的机制——减少了异常抑制性电导，并恢复了空间记忆能力。

从机制上看，α5IA似乎通过恢复海马体中生理水平的抑制来发挥作用，而海马体对记忆形成至关重要。"本文提供的数据表明，在离体和在体AD模型中，α5IA通过恢复CA1区紧张性抑制来改善认知功能，从而重建E/I平衡，并改善由Aβ1-42诱导的异常海马网络活动，"研究人员写道。

研究人员指出了其工作的局限性，指出虽然α5IA改善了认知结果，但并未在体内逆转神经元丢失，这表明其在AD后期的作用可能主要是功能性的，而非神经保护性的。药物暴露和时机的差异可能影响结果，且长期高剂量使用α5IA与安全性问题相关，包括肾毒性，因此需要进一步研究以确定毒性和给药方案。

这些发现表明，有望开发出直接靶向网络功能障碍的新型AD疗法，而非仅仅关注淀粉样蛋白积累或兴奋性信号传导。该发现也可能惠及诊断方法，因为抑制性功能障碍或GABA信号改变的生物标志物有助于识别那些可能从重新平衡E/I信号的治疗方法中获益的患者。