抗てんかん薬レベチラセタム、アルツハイマー病のアミロイドβ生成を前臨床研究で予防
前臨床研究により、抗てんかん薬レベチラセタムがシナプス小胞リサイクルを調節することで神経細胞におけるアミロイドβ42の形成を防ぐことが示された。患者記録の分析では、同薬を服用するアルツハイマー病患者において認知機能低下の緩やかな遅延が認められ、非常に早期の予防的使用の可能性が示唆される。
研究者らは、FDA承認済みの抗てんかん薬レベチラセタムが、神経細胞がシナプス小胞をリサイクルする方法を変えることで、アルツハイマー病の主要な原因物質である毒性のアミロイドβ42ペプチドの産生を防ぐことを発見した。『Science Translational Medicine』に掲載されたこの研究では、マウスモデル、培養ヒト神経細胞、および遺伝的に高リスクの個人の脳組織を用いて、レベチラセタムがアミロイド前駆体タンパク質をアミロイドβ42を生成する処理経路から迂回させることを示した。
研究チームは、アミロイドβ42がシナプス小胞（神経細胞が信号を送るために使う小さな袋）内に蓄積すること、そしてアミロイド前駆体タンパク質の細胞内輸送が毒性ペプチドの形成を制御することを発見した。レベチラセタムはシナプス小胞糖タンパク質2Aに結合し、小胞成分を細胞表面から神経終末に戻すリサイクルステップを遅らせる。これにより、アミロイド前駆体タンパク質が細胞表面に長く留まり、アミロイドβ42を産生する細胞内処理経路から遠ざけられる。
「現在市販されているアルツハイマー病治療薬の多く（レカネマブやドナネマブなど）は、既存のアミロイド斑を除去するために承認されていますが、我々はアミロイドβ42ペプチドとアミロイド斑の産生を防ぐこのメカニズムを特定しました」と、責任著者でありノースウェスタン大学ファインバーグ医科大学の行動神経学准教授であるジェフリー・サバス氏は述べた。「今回の新たな結果は、新たな生物学を明らかにするとともに、新たな創薬標的への扉を開くものです。」
サバス氏は、加齢に伴い脳がタンパク質を有害な経路から遠ざける能力が低下し、アルツハイマー病では多くの神経細胞がアミロイドβ42を産生し、タウタングル、細胞死、認知症に至ると指摘した。研究者らは、このメカニズムに基づく予防戦略は、症状やバイオマーカーの変化が現れる数十年前という非常に早い段階での使用が必要となる可能性が高く、確立された認知症の治療ではなく、発症前のリスク管理の候補となることを強調している。
実世界データとの整合性を確認するため、研究チームは米国国立アルツハイマー病調整センターの記録を分析した。レベチラセタムを投与されたアルツハイマー病患者は、ロラゼパムや他の抗てんかん薬、または抗てんかん薬を投与されなかった患者と比較して、認知症診断から死亡までの認知機能低下に統計的に有意な遅延を示した。ただし、効果の大きさは数年程度と控えめだった。「この分析は、レベチラセタムがアルツハイマー病の病態進行を遅らせるという肯定的な効果を支持するものです」とサバス氏は述べた。
研究の特筆すべき点として、研究者らは事故で若くして亡くなったダウン症候群のドナーからの脳組織を調べた。ダウン症候群の人の95％以上は、21番染色体のトリソミーにより40歳頃までに早期かつ進行性のアルツハイマー病態を発症するため、これらのサンプルは非常に早期の病的状態の調査を可能にした。