항간질제 Levetiracetam, 전임상 연구서 알츠하이머 아밀로이드-베타 형성 예방
전임상 연구에 따르면 항간질제 Levetiracetam이 시냅스 소포 재활용을 조절하여 뉴런에서 아밀로이드-베타 42의 생성을 예방할 수 있습니다. 환자 기록 분석 결과, 이 약물을 복용한 알츠하이머 환자에서 인지 저하가 약간 지연된 것으로 나타나, 매우 초기 예방적 사용 가능성을 시사합니다.
연구진은 FDA 승인 항간질제 Levetiracetam이 뉴런이 시냅스 소포를 재활용하는 방식을 변경하여 알츠하이머병의 주요 원인인 독성 아밀로이드-베타 42 펩타이드의 생성을 예방한다는 사실을 발견했다. Science Translational Medicine에 발표된 이 연구는 마우스 모델, 배양 인간 뉴런, 고위험 유전적 소인을 가진 개인의 뇌 조직을 사용하여 Levetiracetam이 아밀로이드 전구체 단백질을 아밀로이드-베타 42를 생성하는 처리 경로에서 우회시킨다는 것을 보여주었다.
연구팀은 아밀로이드-베타 42가 시냅스 소포(뉴런이 신호를 보내는 데 사용하는 작은 패킷) 내부에 축적되며, 뉴런 내 아밀로이드 전구체 단백질의 이동이 독성 펩타이드의 형성을 제어한다는 것을 발견했다. Levetiracetam은 시냅스 소포 당단백질 2A에 결합하여 소포 구성 요소를 세포 표면에서 말단으로 되돌리는 재활용 단계를 늦춘다. 이로 인해 아밀로이드 전구체 단백질이 세포 표면에 더 오래 머물러, 아밀로이드-베타 42를 생성하는 세포 내 처리 경로에서 멀어지게 된다.
“현재 시판 중인 많은 알츠하이머 약물(예: Lecanemab, Donanemab)은 기존 아밀로이드 반점을 제거하도록 승인되었지만, 우리는 아밀로이드-베타 42 펩타이드와 아밀로이드 반점의 생성을 예방하는 이 메커니즘을 확인했다”고 Northwestern University Feinberg School of Medicine 행동 신경학 부교수이자 교신 저자인 Jeffrey Savas가 말했다. “우리의 새로운 결과는 새로운 생물학을 밝혀냈을 뿐만 아니라 새로운 약물 표적의 문을 열었다.”
Savas는 나이가 들면서 뇌가 단백질을 유해한 경로에서 멀어지게 하는 능력이 약해지며, 알츠하이머에서는 너무 많은 뉴런이 아밀로이드-베타 42를 생성하여 타우 엉킴, 세포 사멸, 치매로 이어진다고 지적했다. 연구진은 이 메커니즘에 기반한 모든 예방 전략은 잠재적으로 증상이나 바이오마커 변화가 나타나기 수십 년 전에 매우 조기에 사용되어야 하며, 따라서 확립된 치매 치료제가 아닌 증상 전 위험 관리의 후보가 될 것이라고 강조했다.
실제 데이터가 일치하는지 확인하기 위해 연구팀은 미국 국립 알츠하이머 조정 센터(National Alzheimer’s Coordinating Center)의 기록을 분석했다. Levetiracetam을 투여받은 알츠하이머 환자는 Lorazepam이나 다른 항간질제를 투여받거나 약물을 투여받지 않은 환자에 비해 인지 저하 진단 후 사망까지의 시간이 통계적으로 유의미하게 지연되었지만, 효과 크기는 수년 정도로 적당했다. “이 분석은 Levetiracetam이 알츠하이머 병리 진행을 늦추는 긍정적 효과를 뒷받침한다”고 Savas가 말했다.
연구의 독특한 부분으로, 연구진은 사고로 젊은 나이에 사망한 다운증후군 기증자의 뇌 조직을 조사했다. 다운증후군 환자의 95% 이상이 21번 염색체 삼염색체로 인해 약 40세경에 조기 공격형 알츠하이머 병리가 발생하기 때문에, 이 샘플들은 매우 초기 병리 상태에 대한 조사를 가능하게 했다.