Le lévétiracétam, un antiépileptique, prévient la formation d'amyloïde-bêta dans la maladie d'Alzheimer selon une étude préclinique

Des chercheurs ont découvert que le lévétiracétam, un médicament antiépileptique approuvé par la FDA, empêche la production des peptides toxiques amyloïde-bêta 42, un facteur clé de la maladie d'Alzheimer, en modifiant la manière dont les neurones recyclent les vésicules synaptiques. L'étude, publiée dans Science Translational Medicine, a utilisé des modèles murins, des neurones humains cultivés et du tissu cérébral d'individus à haut risque génétique pour montrer que le lévétiracétam détourne la protéine précurseur de l'amyloïde de la voie de traitement qui génère l'amyloïde-bêta 42.

L'équipe a découvert que l'amyloïde-bêta 42 s'accumule à l'intérieur des vésicules synaptiques — les minuscules paquets que les neurones utilisent pour envoyer des signaux — et que le trafic de la protéine précurseur de l'amyloïde à l'intérieur des neurones contrôle si des peptides toxiques se forment. Le lévétiracétam se lie à la glycoprotéine 2A des vésicules synaptiques (SV2A), ralentissant une étape de recyclage qui ramène les composants vésiculaires de la surface cellulaire dans la terminaison. Cela maintient la protéine précurseur de l'amyloïde plus longtemps à la surface cellulaire, l'éloignant des voies de traitement intracellulaires qui produisent l'amyloïde-bêta 42.

« Alors que de nombreux médicaments contre la maladie d'Alzheimer actuellement sur le marché, comme le lecanemab et le donanemab, sont approuvés pour éliminer les plaques amyloïdes existantes, nous avons identifié ce mécanisme qui empêche la production des peptides amyloïde-bêta 42 et des plaques amyloïdes », a déclaré Jeffrey Savas, auteur correspondant et professeur associé de neurologie comportementale à la Northwestern University Feinberg School of Medicine. « Nos nouveaux résultats ont révélé une nouvelle biologie tout en ouvrant des portes pour de nouvelles cibles médicamenteuses. »

Savas a noté qu'en vieillissant, la capacité du cerveau à éloigner les protéines des voies nocives s'affaiblit, et dans la maladie d'Alzheimer, trop de neurones produisent de l'amyloïde-bêta 42, entraînant des enchevêtrements de tau, la mort cellulaire et la démence. Les chercheurs insistent sur le fait que toute stratégie préventive basée sur ce mécanisme nécessiterait probablement une utilisation très précoce, potentiellement des décennies avant l'apparition des symptômes ou des modifications des biomarqueurs, ce qui en fait un candidat pour la gestion des risques pré-symptomatiques plutôt qu'un traitement pour la démence établie.

Pour vérifier si les données du monde réel concordaient, l'équipe a analysé les dossiers du Centre national de coordination de la maladie d'Alzheimer des États-Unis. Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ayant reçu du lévétiracétam ont montré un retard statistiquement significatif entre le diagnostic de déclin cognitif et le décès par rapport à ceux ayant pris du lorazépam ou d'autres médicaments antiépileptiques ou aucun, bien que l'ampleur de l'effet soit modeste — de l'ordre de quelques années. « Cette analyse soutient l'effet positif du lévétiracétam pour ralentir la progression de la pathologie de la maladie d'Alzheimer », a déclaré Savas.

Dans une partie distinctive de l'étude, les chercheurs ont examiné du tissu cérébral de donneurs atteints du syndrome de Down décédés jeunes d'accidents. Étant donné que plus de 95 % des personnes atteintes du syndrome de Down développent une forme précoce et agressive de pathologie de la maladie d'Alzheimer vers l'âge de 40 ans en raison de la trisomie du chromosome 21, ces échantillons ont permis d'étudier des états pathologiques très précoces.