Antiepileptikum Levetiracetam verhindert Bildung von Amyloid-Beta bei Alzheimer in präklinischer Studie
Eine präklinische Studie zeigt, dass das Antiepileptikum Levetiracetam die Bildung von Amyloid-Beta 42 in Neuronen verhindern kann, indem es das Recycling synaptischer Vesikel moduliert. Die Analyse von Patientendaten deutet auf eine moderate Verzögerung des kognitiven Abbaus bei Alzheimer-Patienten hin, die das Medikament einnehmen, was auf ein Potenzial für eine sehr frühe präventive Anwendung hindeutet.
Forscher haben herausgefunden, dass das von der FDA zugelassene Antiepileptikum Levetiracetam die Produktion der toxischen Amyloid-Beta 42-Peptide, einem Haupttreiber der Alzheimer-Krankheit, verhindert, indem es die Art und Weise verändert, wie Neuronen synaptische Vesikel recyceln. Die in Science Translational Medicine veröffentlichte Studie verwendete Mausmodelle, kultivierte menschliche Neuronen und Hirngewebe von Personen mit hohem genetischem Risiko, um zu zeigen, dass Levetiracetam das Amyloid-Vorläuferprotein von dem Verarbeitungsweg ablenkt, der Amyloid-Beta 42 erzeugt.
Das Team entdeckte, dass Amyloid-Beta 42 in synaptischen Vesikeln – den winzigen Paketen, die Neurone zum Senden von Signalen verwenden – akkumuliert und dass der Transport des Amyloid-Vorläuferproteins innerhalb der Neurone steuert, ob toxische Peptide entstehen. Levetiracetam bindet an das synaptische Vesikelglykoprotein 2A und verlangsamt einen Recyclingschritt, der Vesikelbestandteile von der Zelloberfläche in das Terminal zurückführt. Dadurch bleibt das Amyloid-Vorläuferprotein länger auf der Zelloberfläche und wird von intrazellulären Verarbeitungswegen, die Amyloid-Beta 42 produzieren, wegverschoben.
„Während viele der derzeit auf dem Markt befindlichen Alzheimer-Medikamente wie Lecanemab und Donanemab zur Beseitigung vorhandener Amyloid-Plaques zugelassen sind, haben wir einen Mechanismus identifiziert, der die Produktion der Amyloid-Beta 42-Peptide und Amyloid-Plaques verhindert“, sagte Jeffrey Savas, korrespondierender Autor und außerordentlicher Professor für Verhaltensneurologie an der Northwestern University Feinberg School of Medicine. „Unsere neuen Ergebnisse haben neue Biologie aufgedeckt und gleichzeitig Türen für neue Wirkstoffziele geöffnet.“
Savas merkte an, dass mit zunehmendem Alter die Fähigkeit des Gehirns, Proteine von schädlichen Wegen fernzuhalten, nachlässt, und bei Alzheimer produzieren zu viele Neuronen Amyloid-Beta 42, was zu Tau-Fibrillen, Zelltod und Demenz führt. Die Forscher betonen, dass jede auf diesem Mechanismus basierende Präventionsstrategie wahrscheinlich eine sehr frühe Anwendung erfordern würde, möglicherweise Jahrzehnte bevor Symptome oder Biomarker-Veränderungen auftreten, was sie zu einem Kandidaten für präsymptomatisches Risikomanagement und nicht zu einer Behandlung für bereits bestehende Demenz macht.
Um zu überprüfen, ob reale Daten übereinstimmen, analysierte das Team Aufzeichnungen des U.S. National Alzheimer’s Coordinating Center. Alzheimer-Patienten, die Levetiracetam erhielten, zeigten eine statistisch signifikante Verzögerung von der Diagnose des kognitiven Abbaus bis zum Tod im Vergleich zu denen, die Lorazepam oder andere oder keine Antiepileptika einnahmen, obwohl die Effektgröße bescheiden war – im Bereich von einigen Jahren. „Diese Analyse unterstützt die positive Wirkung von Levetiracetam zur Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Pathologie“, sagte Savas.
In einem besonderen Teil der Studie untersuchten die Forscher Hirngewebe von Spendern mit Down-Syndrom, die jung bei Unfällen starben. Da mehr als 95% der Menschen mit Down-Syndrom aufgrund einer Trisomie 21 bis zum Alter von etwa 40 Jahren eine frühe, aggressive Form der Alzheimer-Pathologie entwickeln, ermöglichten diese Proben die Untersuchung sehr früher pathologischer Zustände.