激肽受体结构与BDNF-TLR4机制揭示炎症靶点
两项研究揭示了激肽受体拮抗剂如何实现亚型选择性，并将BDNF鉴定为TLR4的直接拮抗剂，突出了BDP-12作为急性炎症性疾病潜在疗法的价值。
发表在《自然·通讯》上的两项研究揭示了炎症疾病通路的分子机制。一项研究报告了激肽受体B1R和B2R与拮抗剂结合的冷冻电镜（cryo-EM）结构，揭示了亚型选择性是如何实现的。另一项研究将脑源性神经营养因子（BDNF）鉴定为巨噬细胞上Toll样受体4（TLR4）的直接拮抗剂，并表明一种合成的BDNF衍生十二肽保留了抗炎作用。
在激肽受体研究中，研究人员报告了三种冷冻电镜结构：B1R与肽类拮抗剂R715和小分子拮抗剂ELN441958的复合物，以及B2R与小分子拮抗剂Win64338的复合物。结合功能实验和分子对接，这些结构揭示了激肽受体中拮抗剂结合模式的分子基础。位于配体结合口袋底部的三个非保守残基被鉴定为赋予B1R和B2R拮抗剂选择性的关键。结果揭示了两受体共有的拮抗机制，即拮抗剂结合限制toggle switch色氨酸残基的构象变化。这些见解为基于结构的B1R和B2R选择性拮抗剂设计奠定了基础；此类拮抗剂已在治疗血管性水肿、胰腺炎和哮喘中显示出治疗潜力。
第二项研究调查了BDNF在急性炎症性肺病中的作用。利用急性肺损伤（ALI）和脓毒症模型，研究人员证明肺上皮细胞中的BDNF受损，且与炎症反应呈负相关。提高BDNF水平可减轻炎症性肺损伤，但在巨噬细胞缺失的小鼠中这些效应消失。体内和体外结果均表明BDNF抑制巨噬细胞炎症，蛋白质组学分析鉴定出巨噬细胞TLR4是BDNF通过直接结合所拮抗的受体。BDNF片段（aa 104-115）对BDNF-TLR4相互作用至关重要，相应的合成BDNF衍生十二肽（BDP-12）在体内外均保留TLR4拮抗和抗炎作用，且无促增殖副作用。这些发现揭示了上皮来源的BDNF通过直接靶向TLR4阻止巨噬细胞炎症，并突出BDP-12作为急性炎症性疾病潜在治疗药物的价值。