Las estructuras de los receptores de cininas y el mecanismo BDNF-TLR4 revelan dianas inflamatorias
Los estudios revelan cómo los antagonistas de los receptores de cininas logran selectividad de subtipo e identifican al BDNF como un antagonista directo del TLR4, destacando al BDP-12 como una posible terapia para enfermedades inflamatorias agudas.
Dos estudios publicados en Nature Communications arrojan luz sobre los mecanismos moleculares que subyacen a las vías de las enfermedades inflamatorias. Un estudio informa sobre las estructuras de criomicroscopía electrónica (crio-EM) de los receptores de cininas B1R y B2R unidos a antagonistas, revelando cómo se logra la selectividad de subtipo. El otro identifica al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) como un antagonista directo del receptor tipo Toll 4 (TLR4) en los macrófagos y demuestra que un dodecapéptido sintético derivado del BDNF conserva los efectos antiinflamatorios.
En el estudio de los receptores de cininas, los investigadores informan de tres estructuras de crio-EM: B1R en complejo con el antagonista peptídico R715 y el antagonista de molécula pequeña ELN441958, así como B2R en complejo con el antagonista de molécula pequeña Win64338. Junto con ensayos funcionales y acoplamiento molecular, estas estructuras desvelan la base molecular de los modos de unión de los antagonistas en los receptores de cininas. Se identifican tres residuos no conservados en la parte inferior de la bolsa de unión al ligando que confieren la selectividad de antagonista a B1R y B2R. Los resultados revelan un mecanismo compartido de antagonismo en ambos receptores, en el que la unión del antagonista restringe los cambios conformacionales del residuo de triptófano de tipo interruptor. Estos conocimientos sientan las bases para el diseño basado en estructuras de antagonistas selectivos dirigidos a B1R y B2R; dichos antagonistas han mostrado potencial terapéutico en el tratamiento del angioedema, la pancreatitis y el asma.
El segundo estudio investigó el BDNF en enfermedades pulmonares inflamatorias agudas. Utilizando modelos de lesión pulmonar aguda (ALI, por sus siglas en inglés) y sepsis, los investigadores demuestran que el BDNF se ve alterado en las células epiteliales pulmonares y se correlaciona negativamente con la respuesta inflamatoria. El aumento de los niveles de BDNF alivia la lesión pulmonar inflamatoria, pero estos efectos están ausentes en ratones con depleción de macrófagos. Tanto los resultados in vivo como in vitro muestran que el BDNF inhibe la inflamación de los macrófagos, y el análisis de proteómica identifica al TLR4 de los macrófagos como un receptor que el BDNF antagoniza mediante unión directa. El fragmento de BDNF (aa 104-115) es crítico para la interacción BDNF-TLR4, y el correspondiente dodecapéptido sintético derivado del BDNF (BDP-12) conserva los efectos antagonistas del TLR4 y antiinflamatorios tanto in vivo como in vitro, sin efectos secundarios proproliferativos. Los hallazgos revelan que el BDNF derivado de células epiteliales previene la inflamación de los macrófagos al dirigirse directamente al TLR4 y destacan al BDP-12 como un posible agente terapéutico para enfermedades inflamatorias agudas.