키닌 수용체 구조 및 BDNF-TLR4 기전 연구, 염증 표적 규명

Nature Communications에 게재된 두 연구가 염증성 질환 경로의 분자적 메커니즘을 규명했다. 한 연구는 키닌 수용체 B1R 및 B2R이 길항제와 결합한 cryo-EM 구조를 보고하여 아형 선택성이 어떻게 달성되는지 보여준다. 다른 연구는 BDNF가 대식세포의 TLR4에 대한 직접적인 길항제임을 확인하고, BDNF 유래 합성 도데카펩티드가 항염증 효과를 유지함을 입증한다.

키닌 수용체 연구에서 연구진은 펩티드 길항제 R715 및 저분자 길항제 ELN441958과 결합한 B1R, 저분자 길항제 Win64338과 결합한 B2R 등 3가지 cryo-EM 구조를 보고했다. 기능 분석 및 분자 도킹과 함께, 이 구조들은 키닌 수용체에서 길항제 결합 방식의 분자적 기초를 밝혀낸다. 리간드 결합 포켓 바닥에 있는 3개의 비보존 잔기가 B1R 및 B2R에 대한 길항제 선택성을 부여하는 것으로 확인됐다. 결과는 두 수용체 모두에서 길항 작용의 공통 메커니즘, 즉 길항제 결합이 토글 스위치 트립토판 잔기의 형태 변화를 제한한다는 것을 보여준다. 이러한 통찰은 B1R 및 B2R을 표적으로 하는 선택적 길항제의 구조 기반 설계를 위한 기반을 마련한다. 이러한 길항제는 혈관부종, 췌장염, 천식 치료에서 치료적 잠재력을 보여 왔다.

두 번째 연구는 급성 염증성 폐질환에서 BDNF를 조사했다. 급성 폐손상(ALI) 및 패혈증 모델을 사용하여 연구진은 폐 상피세포에서 BDNF가 손상되고 염증 반응과 음의 상관관계를 가짐을 입증한다. BDNF 수준을 높이면 염증성 폐손상이 완화되지만, 대식세포가 제거된 생쥐에서는 이러한 효과가 나타나지 않는다. 생체 내 및 시험관 내 결과 모두 BDNF가 대식세포 염증을 억제함을 보여주며, 단백질체학 분석은 BDNF가 직접 결합을 통해 길항하는 수용체로 대식세포 TLR4를 식별한다. BDNF 단편(아미노산 104-115)은 BDNF-TLR4 상호작용에 중요하며, 이에 상응하는 BDNF 유래 합성 도데카펩티드(BDP-12)는 시험관 내 및 생체 내에서 TLR4 길항 및 항염증 효과를 유지하면서 전구증식성 부작용이 없다. 연구 결과는 상피 유래 BDNF가 TLR4를 직접 표적으로 하여 대식세포 염증을 예방한다는 것을 밝히고, BDP-12를 급성 염증성 질환의 잠재적 치료제로 제시한다.