Kininrezeptor-Strukturen und BDNF-TLR4-Mechanismus identifizieren Entzündungsziele
Studien zeigen, wie Kininrezeptor-Antagonisten Subtypselektivität erzielen, und identifizieren BDNF als direkten TLR4-Antagonisten. BDP-12 wird als potenzielle Therapie für akute Entzündungserkrankungen hervorgehoben.
Zwei in Nature Communications veröffentlichte Studien beleuchten molekulare Mechanismen, die entzündlichen Erkrankungswegen zugrunde liegen. Eine Studie berichtet über Kryo-EM-Strukturen der Kininrezeptoren B1R und B2R, die an Antagonisten gebunden sind, und zeigt, wie Subtypselektivität erreicht wird. Die andere identifiziert Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) als direkten Antagonisten des Toll-like-Rezeptors 4 (TLR4) auf Makrophagen und zeigt, dass ein synthetisches, von BDNF abgeleitetes Dodecapeptid die entzündungshemmende Wirkung bewahrt.
In der Kininrezeptor-Studie berichten die Forschenden über drei Kryo-EM-Strukturen: B1R im Komplex mit dem Peptidantagonisten R715 und dem niedermolekularen Antagonisten ELN441958 sowie B2R im Komplex mit dem niedermolekularen Antagonisten Win64338. Zusammen mit funktionellen Assays und molekularem Docking entschlüsseln diese Strukturen die molekulare Grundlage der Antagonistenbindungsmodi an Kininrezeptoren. Drei nicht konservierte Reste am Boden der Ligandenbindungstasche werden als verantwortlich für die Antagonistenselektivität gegenüber B1R und B2R identifiziert. Die Ergebnisse zeigen einen gemeinsamen Antagonismus-Mechanismus in beiden Rezeptoren, bei dem die Bindung des Antagonisten die Konformationsänderungen des Toggle-Switch-Tryptophanrests einschränkt. Diese Erkenntnisse bilden die Grundlage für das strukturbasierte Design selektiver Antagonisten, die auf B1R und B2R abzielen; solche Antagonisten haben therapeutisches Potenzial bei der Behandlung von Angioödem, Pankreatitis und Asthma gezeigt.
Die zweite Studie untersuchte BDNF bei akuten entzündlichen Lungenerkrankungen. Anhand von Modellen der akuten Lungenschädigung (ALI) und Sepsis zeigen die Forschenden, dass BDNF in Lungenepithelzellen beeinträchtigt ist und negativ mit der Entzündungsreaktion korreliert. Eine Erhöhung des BDNF-Spiegels mildert die entzündliche Lungenschädigung, diese Effekte fehlen jedoch bei Mäusen mit depletierten Makrophagen. Sowohl In-vivo- als auch In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass BDNF die Makrophagenentzündung hemmt; Proteomanalysen identifizieren TLR4 auf Makrophagen als Rezeptor, den BDNF durch direkte Bindung antagonisiert. Das BDNF-Fragment (aa 104-115) ist für die BDNF-TLR4-Interaktion entscheidend, und das entsprechende synthetische, von BDNF abgeleitete Dodecapeptid (BDP-12) behält seine TLR4-antagonistische und entzündungshemmende Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo, ohne proliferationsfördernde Nebenwirkungen. Die Ergebnisse zeigen, dass epitheliales BDNF Makrophagenentzündungen durch direkte TLR4-Ansprache verhindert, und heben BDP-12 als potenzielles Therapeutikum für akute Entzündungserkrankungen hervor.