Structures des récepteurs de kinines et mécanisme BDNF-TLR4 : des cibles inflammatoires révélées
Des études révèlent comment les antagonistes des récepteurs de kinines parviennent à une sélectivité de sous-type et identifient le BDNF comme antagoniste direct de TLR4, soulignant le BDP-12 comme thérapie potentielle pour les maladies inflammatoires aiguës.
Deux études publiées dans Nature Communications éclairent les mécanismes moléculaires sous-jacents aux voies des maladies inflammatoires. L'une d'elles décrit les structures de cryo-microscopie électronique (cryo-EM) des récepteurs de kinines B1R et B2R liés à des antagonistes, révélant comment la sélectivité de sous-type est obtenue. L'autre identifie le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) comme un antagoniste direct du récepteur de type Toll 4 (TLR4) sur les macrophages et montre qu'un dodécapeptide synthétique dérivé du BDNF préserve les effets anti-inflammatoires.
Dans l'étude sur les récepteurs de kinines, les chercheurs rapportent trois structures cryo-EM : B1R en complexe avec l'antagoniste peptidique R715 et l'antagoniste à petite molécule ELN441958, ainsi que B2R en complexe avec l'antagoniste à petite molécule Win64338. Associées à des essais fonctionnels et au docking moléculaire, ces structures dévoilent la base moléculaire des modes de liaison des antagonistes aux récepteurs de kinines. Trois résidus non conservés au fond de la poche de liaison du ligand sont identifiés comme conférant la sélectivité des antagonistes pour B1R et B2R. Les résultats révèlent un mécanisme commun d'antagonisme pour les deux récepteurs, dans lequel la liaison de l'antagoniste restreint les changements conformationnels du résidu tryptophane interrupteur. Ces découvertes jettent les bases de la conception structurale d'antagonistes sélectifs ciblant B1R et B2R ; de tels antagonistes ont montré un potentiel thérapeutique dans le traitement de l'angio-œdème, de la pancréatite et de l'asthme.
La deuxième étude a porté sur le BDNF dans les maladies pulmonaires inflammatoires aiguës. À l'aide de modèles de lésion pulmonaire aiguë (ALI) et de sepsis, les chercheurs démontrent que le BDNF est altéré dans les cellules épithéliales pulmonaires et corrèle négativement avec la réponse inflammatoire. L'augmentation du taux de BDNF atténue la lésion pulmonaire inflammatoire, mais ces effets sont absents chez les souris dépourvues de macrophages. Les résultats in vivo et in vitro montrent que le BDNF inhibe l'inflammation des macrophages, et l'analyse protéomique identifie le TLR4 des macrophages comme un récepteur que le BDNF antagonise par liaison directe. Le fragment du BDNF (aa 104-115) est critique pour l'interaction BDNF-TLR4, et le dodécapeptide synthétique dérivé du BDNF correspondant (BDP-12) conserve des effets antagonistes du TLR4 et anti-inflammatoires à la fois in vitro et in vivo, sans effets secondaires pro-prolifératifs. Les résultats révèlent que le BDNF dérivé des cellules épithéliales prévient l'inflammation des macrophages en ciblant directement TLR4 et soulignent le BDP-12 comme agent thérapeutique potentiel pour les maladies inflammatoires aiguës.