キニン受容体の構造とBDNF-TLR4機構が炎症性標的を解明
研究により、キニン受容体拮抗薬がサブタイプ選択性を達成する仕組みが明らかになり、BDNFがTLR4の直接的な拮抗薬であることが特定された。BDP-12は急性炎症性疾患の治療薬となる可能性が示されている。
Nature Communicationsに掲載された2件の研究は、炎症性疾患経路の根底にある分子機構を解明した。1件の研究では、キニン受容体B1RおよびB2Rと拮抗薬が結合したクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）構造が報告され、サブタイプ選択性がどのように達成されるかが明らかにされた。もう1件の研究では、脳由来神経栄養因子（BDNF）がマクロファージ上のToll様受容体4（TLR4）の直接的な拮抗薬であることが特定され、合成BDNF由来ドデカペプチドが抗炎症効果を維持することが示された。
キニン受容体の研究では、研究者らは3つのクライオEM構造を報告している：ペプチド拮抗薬R715および低分子拮抗薬ELN441958と複合体を形成したB1R、ならびに低分子拮抗薬Win64338と複合体を形成したB2Rである。これらの構造は、機能アッセイおよび分子ドッキングとともに、キニン受容体における拮抗薬結合様式の分子的基盤を明らかにする。リガンド結合ポケットの底部にある3つの非保存残基が、B1RおよびB2Rに対する拮抗薬の選択性を付与することが特定された。結果は、両受容体における拮抗作用の共通メカニズムを明らかにし、拮抗薬の結合がトグルスイッチ型トリプトファン残基の構造変化を制限することを示している。これらの知見は、B1RおよびB2Rを標的とする選択的拮抗薬の構造に基づく設計の基盤を築くものであり、そのような拮抗薬は血管性浮腫、膵炎、喘息の治療において治療上の可能性を示している。
2番目の研究では、急性炎症性肺疾患におけるBDNFを調査した。急性肺損傷（ALI）および敗血症モデルを用いて、研究者らはBDNFが肺上皮細胞で障害され、炎症反応と負の相関を示すことを実証した。BDNFレベルを上昇させると炎症性肺損傷が軽減されたが、これらの効果はマクロファージ除去マウスでは認められなかった。in vivoおよびin vitroの両方の結果は、BDNFがマクロファージの炎症を阻害することを示し、プロテオミクス解析により、BDNFが直接結合を介して拮抗する受容体としてマクロファージのTLR4が特定された。BDNF断片（aa 104-115）はBDNF-TLR4相互作用に重要であり、対応する合成BDNF由来ドデカペプチド（BDP-12）は、in vitroおよびin vivoの両方でTLR4拮抗作用と抗炎症効果を維持し、増殖促進の副作用は見られなかった。この知見は、上皮由来BDNFがTLR4を直接標的とすることでマクロファージの炎症を防ぐことを明らかにし、BDP-12が急性炎症性疾患の治療薬となる可能性を強調している。