Estruturas de Receptores de Cinina e Mecanismo BDNF-TLR4 Revelam Alvos Inflamatórios
Estudos revelam como antagonistas dos receptores de cinina alcançam seletividade por subtipo e identificam o BDNF como um antagonista direto do TLR4, destacando o BDP-12 como uma terapia potencial para doenças inflamatórias agudas.
Dois estudos publicados na Nature Communications esclarecem mecanismos moleculares subjacentes às vias de doenças inflamatórias. Um estudo relata estruturas de microscopia crioeletrônica (cryo-EM) dos receptores de cinina B1R e B2R ligados a antagonistas, revelando como a seletividade por subtipo é alcançada. O outro identifica o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) como um antagonista direto do receptor Toll-like 4 (TLR4) em macrófagos e mostra que um dodecapeptídeo sintético derivado do BDNF preserva os efeitos anti-inflamatórios.
No estudo dos receptores de cinina, os pesquisadores relatam três estruturas de cryo-EM: B1R em complexo com o antagonista peptídico R715 e o antagonista de pequena molécula ELN441958, bem como B2R em complexo com o antagonista de pequena molécula Win64338. Juntamente com ensaios funcionais e docking molecular, essas estruturas revelam a base molecular dos modos de ligação dos antagonistas nos receptores de cinina. Três resíduos não conservados na parte inferior do bolsão de ligação ao ligante são identificados como responsáveis por conferir seletividade antagonista a B1R e B2R. Os resultados revelam um mecanismo compartilhado de antagonismo em ambos os receptores, no qual a ligação do antagonista restringe as mudanças conformacionais do resíduo de triptofano do tipo interruptor. Essas descobertas estabelecem as bases para o design baseado em estrutura de antagonistas seletivos direcionados a B1R e B2R; tais antagonistas demonstraram potencial terapêutico no tratamento de angioedema, pancreatite e asma.
O segundo estudo investigou o BDNF em doenças pulmonares inflamatórias agudas. Usando modelos de lesão pulmonar aguda (ALI) e sepse, os pesquisadores demonstram que o BDNF é comprometido nas células epiteliais pulmonares e se correlaciona negativamente com a resposta inflamatória. Elevar o nível de BDNF alivia a lesão pulmonar inflamatória, mas esses efeitos estão ausentes em camundongos com depleção de macrófagos. Tanto os resultados in vivo quanto in vitro mostram que o BDNF inibe a inflamação de macrófagos, e a análise proteômica identifica o TLR4 de macrófagos como um receptor que o BDNF antagoniza por ligação direta. O fragmento de BDNF (aa 104-115) é crítico para a interação BDNF-TLR4, e o dodecapeptídeo sintético correspondente derivado do BDNF (BDP-12) mantém os efeitos antagonistas do TLR4 e anti-inflamatórios tanto in vitro quanto in vivo, sem efeitos colaterais pró-proliferativos. Os achados revelam que o BDNF derivado do epitélio previne a inflamação de macrófagos ao atingir diretamente o TLR4 e destacam o BDP-12 como um potencial agente terapêutico para doenças inflamatórias agudas.