提升胰腺癌与黑色素瘤免疫疗法应答率的新策略

研究人员根据近期多项研究，发现了多种提高难治性癌症（包括胰腺癌和黑色素瘤）免疫疗法应答率的新方法。

在德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心，研究人员发现了一个名为DPY30的表观遗传学靶点，该靶点可使胰腺肿瘤对免疫疗法更敏感，并可作为预测性生物标志物，用于筛选最有可能从治疗中获益的患者。这项发表在《Cancer Research》期刊上的研究由基因组医学、癌症生物学及前首席科学官团队的研究人员领导。

DPY30是COMPASS复合体蛋白家族的一员，该复合体通过改变DNA在细胞内的包装方式来控制基因的开启或关闭。研究人员发现，DPY30还能在DNA复制叉——即DNA复制的关键位点——指导该复合体的活性。当DNA复制受到干扰时（这在癌细胞中很常见），DPY30会帮助保护这些受损的复制叉，从而支持癌细胞的存活和持续生长。

相反，DPY30的缺失或耗竭会使复制叉失稳，导致基因组不稳定性增加，并激活炎症信号通路。这促进了免疫细胞向肿瘤的浸润，并支持长期抗肿瘤免疫的建立，从而有效地将原本免疫学上的「冷」肿瘤转化为反应性更强的「热」肿瘤，使其对免疫检查点抑制剂敏感。

胰腺癌患者样本中，DPY30水平较高的肿瘤往往具有更高的肿瘤分级、更差的预后和较差的免疫疗法应答。因此，DPY30可作为潜在的预测性生物标志物，用于分层筛选最有可能从治疗中获益的患者。在应用于临床试验之前，还需要进一步评估。

另外，加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了一种胰腺癌治疗方法，可将体内已有的针对巨细胞病毒（CMV）的免疫应答重新导向胰腺肿瘤，从而在临床前模型中减缓肿瘤生长并提高生存率。该研究结果发表在《Journal of ImmunoTherapy for Cancer》期刊上。

该治疗方法通过将CMV衍生肽直接注射到血液中，激活因既往感染而识别CMV肽的记忆T细胞。当这些肽存在于肿瘤中时，CMV特异性T细胞可以浸润并杀死肿瘤细胞。全球超过80%的人口感染过CMV，且大约10%的循环CD4和CD8 T细胞是CMV特异性的。

在临床前研究中，接受治疗的小鼠中位生存期为42天，而未治疗组为25天——生存率显著提高了68%。在植入后第18天，接受治疗的小鼠肿瘤明显小于未治疗组。该治疗促进了CMV特异性T细胞在胰腺肿瘤内的优先聚集，并增加了肿瘤细胞凋亡。降低剂量后，治疗耐受性良好，未观察到毒性。

该研究仍处于早期阶段，在转化为人体研究之前还需要进一步工作。研究团队计划对约200个新发现的人类CMV T细胞表位进行表征，以将该疗法转化到临床应用。

在黑色素瘤研究方面，弗雷德·哈奇癌症研究中心的一名分子生物学家将借助美国癌症学会提供的27万美元两年期资助，探索提高转移性黑色素瘤患者免疫疗法应答率的新方法。该研究将探讨肿瘤微环境如何帮助癌细胞逃避免疫系统，重点关注一种涉及2型经典树突状细胞（cDC2）的新型肿瘤免疫逃逸机制。目标是发现调控癌症保护性免疫应答的新通路，从而为开发新疗法提供依据。

免疫疗法已与手术、放疗和化疗并列为癌症治疗的四大支柱，在黑色素瘤中的应答率达到37%，在部分结直肠癌中更高。然而，总体而言只有约30%的患者对此类治疗有应答，且由于胰腺肿瘤的侵袭性、低突变负荷以及免疫抑制性肿瘤微环境，免疫疗法在胰腺癌中的效果一直有限。