Neue Strategien zur Verbesserung der Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und Melanom
Forscher identifizieren DPY30 als epigenetisches Ziel, um Bauchspeicheldrüsentumoren für die Immuntherapie zu sensibilisieren. Wissenschaftler der UC San Diego lenken die CMV-Immunität in präklinischen Modellen gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs um. Ein Forscher des Fred Hutch erhält einen ACS-Zuschuss zur Untersuchung der Immuntherapieresistenz bei Melanomen.
Forscher haben mehrere neue Ansätze identifiziert, um die Immuntherapie bei schwer behandelbaren Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsenkrebs und Melanom zu verbessern, wie aktuelle Studien zeigen.
Am University of Texas MD Anderson Cancer Center haben Forscher ein epigenetisches Ziel namens DPY30 identifiziert, das Bauchspeicheldrüsentumoren für die Immuntherapie sensibilisieren und als prädiktiver Biomarker für Patienten dienen könnte, die am wahrscheinlichsten von der Behandlung profitieren. Die im Fachjournal Cancer Research veröffentlichte Studie wurde von Wissenschaftlern aus den Bereichen Genomische Medizin, Krebsbiologie und dem ehemaligen leitenden wissenschaftlichen Offizier geleitet.
DPY30 ist Teil einer Gruppe von Proteinen, dem sogenannten COMPASS-Komplex, der dabei hilft, zu kontrollieren, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden, indem er die Verpackung der DNA in den Zellen modifiziert. Die Forscher entdeckten, dass DPY30 auch die Aktivität dieses Komplexes an DNA-Replikationsgabeln steuert – kritischen Stellen, an denen die DNA kopiert wird. Wenn die DNA-Replikation gestört ist, was bei Krebszellen häufig vorkommt, hilft DPY30, diese gestressten Replikationsgabeln zu schützen, was das Überleben der Krebszellen und ihr weiteres Wachstum unterstützt.
Umgekehrt führt der Verlust oder die Verringerung von DPY30 zu einer Destabilisierung der Replikationsgabeln, was eine erhöhte genomische Instabilität und die Aktivierung entzündlicher Signalwege zur Folge hat. Dies fördert die Infiltration von Immunzellen in die Tumoren und unterstützt die Entwicklung einer langfristigen Antitumor-Immunität. Dadurch werden zuvor immunologisch „kalte“ Tumoren in besser ansprechende, „heiße“ Tumoren umgewandelt, die für eine Immun-Checkpoint-Blockade sensibilisiert sind.
Patientenproben von Bauchspeicheldrüsenkrebs mit höheren DPY30-Werten weisen tendenziell höhere Tumorgrade, eine schlechtere Prognose und ein geringeres Ansprechen auf die Immuntherapie auf. Daher könnte DPY30 als potenzieller prädiktiver Biomarker dienen, um Patienten zu stratifizieren, die am wahrscheinlichsten von der Behandlung profitieren. Bevor dies in klinischen Studien angewendet werden kann, sind weitere Untersuchungen erforderlich.
Unabhängig davon haben Forscher der University of California San Diego einen Behandlungsansatz für Bauchspeicheldrüsenkrebs entdeckt, der die bereits bestehende Immunantwort des Körpers auf das Zytomegalievirus (CMV) gegen Bauchspeicheldrüsentumoren umlenkt. In präklinischen Modellen verlangsamte dies das Tumorwachstum und verbesserte das Überleben. Die Ergebnisse wurden im Journal of ImmunoTherapy for Cancer veröffentlicht.
Die Behandlung funktioniert, indem CMV-abgeleitete Peptide direkt in den Blutkreislauf injiziert werden, wodurch Gedächtnis-T-Zellen aktiviert werden, die die CMV-Peptide einer früheren Infektion erkennen. Wenn diese Peptide im Tumor vorhanden sind, können CMV-spezifische T-Zellen in den Tumor eindringen und die Tumorzellen abtöten. Mehr als 80 % der Weltbevölkerung sind mit CMV infiziert, und etwa 10 % aller zirkulierenden CD4- und CD8-T-Zellen sind CMV-spezifisch.
In präklinischen Studien hatten mit der Therapie behandelte Mäuse eine mediane Überlebenszeit von 42 Tagen, verglichen mit 25 Tagen bei unbehandelten Mäusen – eine signifikante Verbesserung des Überlebens um 68 %. 18 Tage nach der Implantation waren die mit der Therapie behandelten Tumoren deutlich kleiner als unbehandelte Tumoren. Die Behandlung förderte die bevorzugte Ansammlung CMV-spezifischer T-Zellen in den Bauchspeicheldrüsentumoren und erhöhte die Tumor-Apoptose. Nach einer Dosisreduktion wurde die Behandlung gut vertragen, und es wurde keine Toxizität beobachtet.
Die Forschung befindet sich noch in einem frühen Stadium, und es sind weitere Arbeiten erforderlich, bevor sie auf den Menschen übertragen werden kann. Das Team plant, etwa 200 neu entdeckte humane CMV-T-Zell-Epitope zu charakterisieren, um die Therapie in die klinische Anwendung zu überführen.
In der Melanomforschung wird ein Molekularbiologe am Fred Hutch Cancer Center mit Unterstützung eines zweijährigen Zuschusses der American Cancer Society in Höhe von 270.000 US-Dollar neue Wege untersuchen, um die Immuntherapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom zu verbessern. Die Forschung wird untersuchen, wie die Tumormikroumgebung Krebszellen hilft, dem angeborenen Immunsystem zu entgehen. Der Schwerpunkt liegt auf einer neuartigen Form der Tumor-Immunevasion, an der konventionelle dendritische Zellen vom Typ 2 (cDC2) beteiligt sind. Ziel ist es, neue Signalwege zu identifizieren, die schützende Immunantworten gegen Krebs regulieren und durch neue Therapien nutzbar gemacht werden können.
Die Immuntherapie hat sich neben Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie als eine weitere tragende Säule der Krebsbehandlung etabliert, mit Ansprechraten von 37 % beim Melanom und höheren Raten bei bestimmten kolorektalen Karzinomen. Insgesamt sprechen jedoch nur etwa 30 % der Patienten auf diese Behandlungsform an, und die Immuntherapie hatte bei Bauchspeicheldrüsenkrebs aufgrund der Aggressivität dieser Tumoren in Verbindung mit einer geringen Mutationslast und einer immunsuppressiven Tumormikroumgebung nur begrenzten Erfolg.