Nuevas estrategias para potenciar la respuesta inmunoterapéutica en el cáncer de páncreas y el melanoma

Investigadores han identificado múltiples nuevos enfoques para mejorar las respuestas inmunoterapéuticas en cánceres difíciles de tratar, incluidos el cáncer de páncreas y el melanoma, según estudios recientes.

En el University of Texas MD Anderson Cancer Center, investigadores identificaron un objetivo epigenético llamado DPY30 que podría sensibilizar los tumores pancreáticos a la inmunoterapia y servir como biomarcador predictivo para los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento. El estudio, publicado en Cancer Research, fue liderado por investigadores de Medicina Genómica, Biología del Cáncer y el antiguo director científico.

DPY30 forma parte de un grupo de proteínas denominado complejo COMPASS, que ayuda a controlar qué genes se activan o desactivan modificando la forma en que el ADN se empaqueta dentro de las células. Los investigadores descubrieron que DPY30 también dirige la actividad de este complejo en las horquillas de replicación del ADN —sitios críticos donde se copia el ADN—. Cuando la replicación del ADN se interrumpe, algo común en las células cancerosas, DPY30 ayuda a proteger estas horquillas de replicación estresadas, favoreciendo la supervivencia de las células cancerosas y su crecimiento continuo.

Por el contrario, la pérdida o disminución de DPY30 desestabiliza las horquillas de replicación, lo que conduce a una mayor inestabilidad genómica y a la activación de vías de señalización inflamatorias. Esto promueve la infiltración de células inmunitarias en los tumores y favorece el desarrollo de inmunidad antitumoral a largo plazo, convirtiendo eficazmente los tumores previamente "fríos" desde el punto de vista inmunológico en tumores más sensibles o "calientes", sensibilizados al bloqueo de puntos de control inmunitarios.

Las muestras de pacientes con cáncer de páncreas que presentan niveles más altos de DPY30 tienden a tener grados tumorales más elevados, un peor pronóstico y una respuesta inferior a la inmunoterapia. Por lo tanto, DPY30 podría servir como un posible biomarcador predictivo para estratificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento. Se necesita una evaluación adicional antes de que esto pueda aplicarse en ensayos clínicos.

Por separado, investigadores de la University of California San Diego han descubierto un enfoque terapéutico para el cáncer de páncreas que redirige la respuesta inmunitaria preexistente del cuerpo contra el citomegalovirus (CMV) hacia los tumores pancreáticos, ralentizando el crecimiento tumoral y mejorando la supervivencia en modelos preclínicos. Los hallazgos fueron publicados en el Journal of ImmunoTherapy for Cancer.

El tratamiento funciona inyectando péptidos derivados del CMV directamente en el torrente sanguíneo, activando las células T de memoria que reconocen los péptidos del CMV de una infección previa. Cuando estos péptidos están presentes en el tumor, las células T específicas contra el CMV pueden infiltrarse y destruir las células tumorales. Más del 80% de la población mundial está infectada por el CMV, y aproximadamente el 10% de todas las células T CD4 y CD8 circulantes son específicas del CMV.

En estudios preclínicos, los ratones tratados con la terapia tuvieron una supervivencia media de 42 días en comparación con 25 días entre los ratones no tratados, una mejora significativa del 68% en la supervivencia. A los 18 días posteriores a la implantación, los tumores tratados con la terapia eran significativamente más pequeños que los tumores no tratados. El tratamiento promovió la acumulación preferencial de células T específicas del CMV dentro de los tumores pancreáticos y aumentó la apoptosis tumoral. Una vez reducida la dosis, el tratamiento fue bien tolerado y no se observó toxicidad.

La investigación aún se encuentra en etapas tempranas y se necesita más trabajo antes de que pueda trasladarse a estudios en humanos. El equipo planea caracterizar aproximadamente 200 nuevos epítopos de células T humanas contra el CMV recientemente descubiertos para trasladar la terapia a la práctica clínica.

En la investigación sobre melanoma, un biólogo molecular del Fred Hutch Cancer Center investigará nuevas formas de potenciar las respuestas inmunoterapéuticas en pacientes con melanoma metastásico, respaldado por una subvención de 270.000 dólares a dos años de la American Cancer Society. La investigación explorará cómo el microambiente tumoral ayuda a las células cancerosas a evadir el sistema inmunitario innato, centrándose en una forma novedosa de evasión inmune tumoral que involucra a las células dendríticas convencionales tipo 2 (cDC2). El objetivo es identificar nuevas vías que regulen las respuestas inmunitarias protectoras contra el cáncer que puedan ser aprovechadas mediante nuevas terapias.

La inmunoterapia se ha sumado a la cirugía, la radiación y la quimioterapia como un pilar fundamental del tratamiento del cáncer, con tasas de respuesta del 37% en melanoma y más altas en ciertos cánceres colorrectales. Sin embargo, solo alrededor del 30% de los pacientes responden a este tipo de tratamiento en general, y la inmunoterapia ha tenido un éxito limitado en el cáncer de páncreas debido a la naturaleza agresiva de estos tumores, combinada con una baja carga mutacional y un microambiente tumoral inmunosupresor.