Novas Estratégias para Potencializar a Resposta à Imunoterapia no Câncer de Pâncreas e no Melanoma

Pesquisadores identificaram múltiplas novas abordagens para melhorar as respostas à imunoterapia em cânceres de difícil tratamento, incluindo o câncer de pâncreas e o melanoma, de acordo com estudos recentes.

Na University of Texas MD Anderson Cancer Center, pesquisadores identificaram um alvo epigenético chamado DPY30 que pode sensibilizar tumores pancreáticos à imunoterapia e servir como biomarcador preditivo para pacientes com maior probabilidade de se beneficiar do tratamento. O estudo, publicado na Cancer Research, foi liderado por pesquisadores das áreas de Medicina Genômica, Biologia do Câncer e pelo ex-diretor científico.

O DPY30 faz parte de um grupo de proteínas chamado complexo COMPASS, que ajuda a controlar quais genes são ativados ou desativados ao modificar como o DNA é empacotado dentro das células. Os pesquisadores descobriram que o DPY30 também direciona a atividade desse complexo nos garfos de replicação do DNA — locais críticos onde o DNA é copiado. Quando a replicação do DNA é interrompida, algo comum em células cancerígenas, o DPY30 ajuda a proteger esses garfos de replicação sob estresse, favorecendo a sobrevivência e o crescimento contínuo das células tumorais.

Por outro lado, a perda ou depleção do DPY30 desestabiliza os garfos de replicação, levando ao aumento da instabilidade genômica e à ativação de vias de sinalização inflamatória. Isso promove a infiltração de células imunológicas nos tumores e favorece o desenvolvimento de imunidade antitumoral de longo prazo, convertendo efetivamente tumores anteriormente "frios" do ponto de vista imunológico em tumores mais responsivos, "quentes", que se tornam sensibilizados ao bloqueio de checkpoint imunológico.

Amostras de pacientes com câncer de pâncreas que apresentam níveis mais elevados de DPY30 tendem a ter graus tumorais mais altos, pior prognóstico e resposta inferior à imunoterapia. Portanto, o DPY30 pode servir como um potencial biomarcador preditivo para estratificar pacientes com maior probabilidade de se beneficiar do tratamento. Mais avaliações são necessárias antes que isso possa ser aplicado em ensaios clínicos.

Separadamente, pesquisadores da University of California San Diego descobriram uma abordagem terapêutica para o câncer de pâncreas que redireciona a resposta imunológica pré-existente do organismo ao citomegalovírus (CMV) contra tumores pancreáticos, retardando o crescimento tumoral e melhorando a sobrevida em modelos pré-clínicos. Os achados foram publicados no Journal of ImmunoTherapy for Cancer.

O tratamento funciona injetando peptídeos derivados do CMV diretamente na corrente sanguínea, ativando células T de memória que reconhecem os peptídeos do CMV de uma infecção anterior. Quando esses peptídeos estão presentes no tumor, as células T específicas para CMV podem infiltrar-se e matar as células tumorais. Mais de 80% da população mundial está infectada pelo CMV, e aproximadamente 10% de todas as células T CD4 e CD8 circulantes são específicas para o CMV.

Em estudos pré-clínicos, camundongos tratados com a terapia tiveram sobrevida mediana de 42 dias, em comparação com 25 dias entre camundongos não tratados — uma melhora significativa de 68% na sobrevida. Aos 18 dias pós-implante, os tumores tratados com a terapia eram significativamente menores do que os tumores não tratados. O tratamento promoveu o acúmulo preferencial de células T específicas para CMV dentro dos tumores pancreáticos e aumentou a apoptose tumoral. Quando a dose foi reduzida, o tratamento foi bem tolerado e não foi observada toxicidade.

A pesquisa ainda está em estágios iniciais e mais estudos são necessários antes que possa ser traduzida para estudos em humanos. A equipe planeja caracterizar aproximadamente 200 novos epítopos de células T humanas contra CMV recentemente descobertos para viabilizar a tradução da terapia para a prática clínica.

Na pesquisa sobre melanoma, uma bióloga molecular do Fred Hutch Cancer Center investigará novas formas de potencializar as respostas à imunoterapia em pacientes com melanoma metastático, apoiada por uma verba de US$ 270 mil, com duração de dois anos, da American Cancer Society. A pesquisa explorará como o microambiente tumoral ajuda as células cancerígenas a evadir o sistema imunológico inato, com foco em uma nova forma de evasão imunológica tumoral que envolve as células dendríticas convencionais tipo 2 (cDC2). O objetivo é identificar novas vias que regulam as respostas imunológicas protetoras contra o câncer e que possam ser exploradas por meio de novas terapias.

A imunoterapia se juntou à cirurgia, à radioterapia e à quimioterapia como um dos principais pilares do tratamento oncológico, com taxas de resposta de 37% no melanoma e maiores em cânceres colorretais selecionados. No entanto, apenas cerca de 30% dos pacientes respondem a esse tipo de tratamento de modo geral, e a imunoterapia tem tido sucesso limitado no câncer de pâncreas devido à natureza agressiva desses tumores, combinada a uma baixa carga mutacional e a um microambiente tumoral imunossupressor.