Nouvelles stratégies pour renforcer la réponse immunitaire dans le cancer du pancréas et le mélanome

Des chercheurs ont identifié plusieurs nouvelles approches pour améliorer les réponses à l'immunothérapie dans des cancers difficiles à traiter, notamment le cancer du pancréas et le mélanome, selon des études récentes.

Au MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, des chercheurs ont identifié une cible épigénétique appelée DPY30 qui pourrait sensibiliser les tumeurs pancréatiques à l'immunothérapie et servir de biomarqueur prédictif pour les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement. L'étude, publiée dans Cancer Research, a été menée par des chercheurs en médecine génomique, en biologie du cancer et par l'ancien directeur scientifique.

DPY30 fait partie d'un groupe de protéines appelé complexe COMPASS, qui aide à contrôler l'activation ou la désactivation des gènes en modifiant la façon dont l'ADN est conditionné à l'intérieur des cellules. Les chercheurs ont découvert que DPY30 dirige également l'activité de ce complexe au niveau des fourches de réplication de l'ADN — des sites critiques où l'ADN est copié. Lorsque la réplication de l'ADN est perturbée, ce qui est fréquent dans les cellules cancéreuses, DPY30 aide à protéger ces fourches de réplication stressées, favorisant ainsi la survie et la croissance continue des cellules cancéreuses.

À l'inverse, la perte ou la déplétion de DPY30 déstabilise les fourches de réplication, entraînant une augmentation de l'instabilité génomique et l'activation de voies de signalisation inflammatoires. Cela favorise l'infiltration de cellules immunitaires dans les tumeurs et soutient le développement d'une immunité antitumorale à long terme, convertissant efficacement les tumeurs auparavant immunologiquement « froides » en tumeurs plus réactives, « chaudes », sensibilisées aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Les échantillons de patients atteints de cancer du pancréas présentant des niveaux plus élevés de DPY30 ont tendance à avoir des grades tumoraux plus élevés, un pronostic plus défavorable et une réponse inférieure à l'immunothérapie. Par conséquent, DPY30 pourrait servir de biomarqueur prédictif potentiel pour stratifier les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement. Une évaluation plus approfondie est nécessaire avant que cela puisse être appliqué aux essais cliniques.

Par ailleurs, des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego ont découvert une approche thérapeutique pour le cancer du pancréas qui redirige la réponse immunitaire préexistante de l'organisme contre le cytomégalovirus (CMV) vers les tumeurs pancréatiques, ralentissant la croissance tumorale et améliorant la survie dans des modèles précliniques. Les résultats ont été publiés dans le Journal of ImmunoTherapy for Cancer.

Le traitement consiste à injecter des peptides dérivés du CMV directement dans la circulation sanguine, activant ainsi les lymphocytes T mémoire qui reconnaissent les peptides du CMV suite à une infection antérieure. Lorsque ces peptides sont présents dans la tumeur, les lymphocytes T spécifiques du CMV peuvent infiltrer et tuer les cellules tumorales. Plus de 80 % de la population mondiale est infectée par le CMV, et environ 10 % de tous les lymphocytes T CD4 et CD8 circulants sont spécifiques du CMV.

Dans les études précliniques, les souris traitées par cette thérapie ont présenté une survie médiane de 42 jours contre 25 jours chez les souris non traitées — soit une amélioration significative de 68 % de la survie. À 18 jours après l'implantation, les tumeurs traitées étaient significativement plus petites que les tumeurs non traitées. Le traitement a favorisé l'accumulation préférentielle des lymphocytes T spécifiques du CMV dans les tumeurs pancréatiques et augmenté l'apoptose tumorale. Une fois la dose réduite, le traitement a été bien toléré et aucune toxicité n'a été observée.

La recherche en est encore à un stade précoce et des travaux supplémentaires sont nécessaires avant qu'elle puisse être transposée à des études humaines. L'équipe prévoit de caractériser environ 200 nouveaux épitopes de lymphocytes T humains anti-CMV récemment découverts pour transposer la thérapie en clinique.

Dans la recherche sur le mélanome, un biologiste moléculaire du Fred Hutch Cancer Center étudiera de nouvelles façons d'améliorer les réponses à l'immunothérapie chez les patients atteints de mélanome métastatique, soutenu par une subvention de 270 000 $ sur deux ans de l'American Cancer Society. La recherche explorera comment le microenvironnement tumoral aide les cellules cancéreuses à échapper au système immunitaire inné, en se concentrant sur une nouvelle forme d'évasion immunitaire tumorale impliquant les cellules dendritiques conventionnelles de type 2 (cDC2). L'objectif est d'identifier de nouvelles voies qui régulent les réponses immunitaires protectrices contre le cancer et qui pourraient être exploitées via de nouvelles thérapies.

L'immunothérapie a rejoint la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie comme pilier majeur du traitement du cancer, avec des taux de réponse de 37 % dans le mélanome et plus élevés dans certains cancers colorectaux. Cependant, seulement environ 30 % des patients répondent à ce type de traitement dans l'ensemble, et l'immunothérapie a eu un succès limité dans le cancer du pancréas en raison de la nature agressive de ces tumeurs combinée à une faible charge mutationnelle et à un microenvironnement tumoral immunosuppresseur.