Une exposition préalable à ibrutinib associée à de meilleurs résultats de CAR-T dans le lymphome à cellules du manteau
Une analyse rétrospective de l’essai ZUMA-2 suggère qu’une exposition préalable à ibrutinib est associée à une meilleure survie sans progression après brexucabtagene autoleucel chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau. Ces bénéfices s’accompagnent toutefois d’une toxicité accrue, notamment un syndrome de relargage de cytokines et une neurotoxicité de haut grade.
Une exposition antérieure à ibrutinib chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau était associée à une meilleure efficacité après traitement par la thérapie par cellules T à récepteur chimérique de l’antigène (CAR-T) brexucabtagene autoleucel, selon une analyse rétrospective de l’essai ZUMA-2.
Chez des patients atteints d’une maladie en rechute/réfractaire traités par brexu-cel, la médiane de survie sans progression était de 26,51 mois chez ceux ayant été exposés auparavant à ibrutinib, contre 6,57 mois chez ceux traités auparavant par acalabrutinib (P=0,0067). À 24 mois après la perfusion de brexu-cel, 53% des patients exposés à ibrutinib restaient sans progression, contre 23% des patients exposés à acalabrutinib.
L’analyse a stratifié les patients de ZUMA-2 en sous-groupes selon l’exposition à un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) afin d’évaluer les effets sur les résultats sous brexu-cel. Parmi les 68 patients évaluables traités par brexu-cel dans ZUMA-2, tous avaient déjà reçu un inhibiteur de BTK — 52 avaient reçu ibrutinib, 10 acalabrutinib et six les deux. L’âge médian était de 65 ans dans le groupe ibrutinib, et 85% présentaient une maladie de stade IV, tandis que l’âge médian dans le groupe acalabrutinib était de 56,5 ans et 90% présentaient une maladie de stade IV.
En plus de l’amélioration de l’efficacité observée avec l’exposition à ibrutinib, une expansion plus importante des cellules CAR-T dans le sang périphérique a été constatée dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe acalabrutinib. Toutefois, l’efficacité accrue de brexu-cel observée après un traitement antérieur par ibrutinib s’accompagnait d’une incidence plus élevée de syndrome de relargage de cytokines de haut grade et de neurotoxicité.
L’amélioration de l’efficacité et l’augmentation de la toxicité associées à l’exposition à ibrutinib pourraient être dues à un compartiment de cellules CAR-T plus prolifératif et davantage polarisé vers une fonction effectrice. Ces résultats pourraient refléter un amorçage (priming) spécifique d’ibrutinib des lymphocytes T avant leur fabrication en cellules CAR-T.
Ibrutinib inhibe BTK, ainsi que la kinase spécifique des lymphocytes T interleukin-2-inducible tyrosine kinase (ITK), tandis qu’acalabrutinib cible sélectivement BTK. Ibrutinib a reçu une autorisation accélérée pour le lymphome à cellules du manteau en rechute/réfractaire en 2013. Toutefois, cette autorisation a été retirée du marché en 2023, sur la base des résultats d’essais confirmatoires de phase III. Acalabrutinib, qui a reçu une autorisation accélérée en 2017, et zanubrutinib, qui a reçu une autorisation accélérée en 2019, sont de plus en plus préférés à ibrutinib en raison de leur toxicité réduite.
Bien que l’introduction de brexu-cel à des lignes plus précoces de traitement chez des patients naïfs d’inhibiteur de BTK devrait améliorer les résultats cliniques, déterminer la sélection optimale d’un inhibiteur de BTK pour le lymphome à cellules du manteau demeure important, car dans le paysage thérapeutique actuel la plupart des patients auront été exposés à un inhibiteur de BTK à une ligne de traitement avant la thérapie par cellules CAR-T.
Dans l’essai ZUMA-2, qui a conduit à l’approbation de brexu-cel pour le lymphome à cellules du manteau en rechute/réfractaire, la thérapie CAR-T a entraîné un taux de réponse objective de 87%, dont des réponses complètes chez 62% des patients.
L’étude était limitée par sa nature rétrospective et la petite taille de l’échantillon. Des études prospectives sont nécessaires pour confirmer si ces résultats se traduisent dans des populations de patients plus larges. En outre, des stratégies ex vivo visant à inclure des inhibiteurs de BTK dans le processus de fabrication des cellules CAR-T, ou la modification génétique du gène ITK au sein des cellules CAR-T, pourraient constituer des méthodologies intéressantes permettant de déterminer l’impact des inhibiteurs de BTK.