Exposição prévia a ibrutinib é associada a melhores desfechos com CAR-T em linfoma de células do manto

A exposição prévia a ibrutinib entre pacientes com linfoma de células do manto foi associada a maior eficácia após o tratamento com a terapia de células T com receptor quimérico de antígeno (CAR-T) brexucabtagene autoleucel, sugeriu uma análise retrospectiva do estudo ZUMA-2.

Em pacientes com doença recidivada/refratária tratados com brexu-cel, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 26,51 meses para aqueles com exposição prévia a ibrutinib, em comparação com 6,57 meses para os previamente tratados com acalabrutinib (P=0,0067). Aos 24 meses após a infusão de brexu-cel, 53% dos pacientes expostos a ibrutinib permaneceram livres de progressão, em comparação com 23% dos pacientes expostos a acalabrutinib.

A análise estratificou os pacientes do ZUMA-2 em subgrupos de acordo com a exposição a inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) para avaliar os efeitos nos desfechos com brexu-cel. Dos 68 pacientes avaliáveis tratados com brexu-cel no ZUMA-2, todos haviam sido previamente tratados com um inibidor de BTK — 52 receberam ibrutinib, 10 receberam acalabrutinib e seis receberam ambos. A mediana de idade foi de 65 anos no grupo ibrutinib, e 85% apresentavam doença em estágio IV, enquanto a mediana de idade no grupo acalabrutinib foi de 56,5 anos, e 90% tinham doença em estágio IV.

Além da maior eficácia observada com a exposição a ibrutinib, houve maior expansão periférica de células CAR-T no sangue no grupo ibrutinib em comparação com o grupo acalabrutinib. No entanto, a eficácia aumentada de brexu-cel observada com ibrutinib prévio foi acompanhada por maior incidência de síndrome de liberação de citocinas de alto grau e neurotoxicidade.

A maior eficácia e a toxicidade aumentada associadas à exposição a ibrutinib possivelmente se deveram a um compartimento de células CAR-T mais proliferativo e polarizado para função efetora. Esses achados podem refletir um “priming” (preparação) específico do ibrutinib das células T antes da manufatura das CAR-T.

Ibrutinib inibe BTK, bem como a quinase específica de células T interleukin-2-inducible tyrosine kinase, enquanto acalabrutinib tem como alvo seletivo a BTK. Ibrutinib recebeu aprovação acelerada para linfoma de células do manto recidivado/refratário em 2013. Entretanto, essa aprovação foi retirada do mercado em 2023, com base em resultados de estudos confirmatórios de fase III. Acalabrutinib, que recebeu aprovação acelerada em 2017, e zanubrutinib, que recebeu aprovação acelerada em 2019, vêm sendo cada vez mais preferidos ao ibrutinib devido à menor toxicidade.

Embora se antecipe que a introdução de brexu-cel em linhas mais precoces de tratamento para pacientes sem exposição prévia a inibidores de BTK melhore os desfechos clínicos, determinar a seleção ideal do inibidor de BTK para o linfoma de células do manto é importante, uma vez que, no cenário terapêutico atual, a maioria dos pacientes será exposta a um inibidor de BTK em alguma linha de tratamento antes da terapia com CAR-T.

No estudo ZUMA-2, que levou à aprovação de brexu-cel para linfoma de células do manto recidivado/refratário, a terapia CAR-T resultou em taxa de resposta objetiva de 87%, incluindo respostas completas em 62% dos pacientes.

O estudo foi limitado por sua natureza retrospectiva e pelo pequeno tamanho amostral. São necessários estudos prospectivos para confirmar se os achados se traduzem para populações maiores de pacientes. Além disso, estratégias ex vivo para incluir inibidores de BTK no processo de manufatura de células CAR-T, ou a modificação genética do gene ITK dentro das células CAR-T, poderiam ser metodologias atraentes para determinar o impacto dos inibidores de BTK.