高海拔如何通过让红细胞变成“葡萄糖海绵”来降低糖尿病风险

生活在高海拔地区似乎能预防糖尿病，科学家终于找到了原因。当氧气水平下降时，红细胞会切换到一种新的代谢模式，从血液中吸收大量葡萄糖。这既帮助身体适应稀薄空气，也能降低血糖水平。

多年来，研究人员观察到：生活在高海拔、氧气稀缺地区的人，相较于生活在海平面的人更不容易患糖尿病。在美国，居住在海拔 1,500m（4,920ft）以上的人，患糖尿病的概率比居住在海拔低于 500m（1,640ft）的人低 12%。尽管这一趋势已被充分记录，但其背后的生物学解释一直不清楚。

Gladstone Institutes 的科学家如今表示，他们已确定其中原因。他们的研究显示，在低氧环境中，红细胞会开始从血液循环中吸收大量葡萄糖。实际上，在类似世界最高山脉那样的环境条件下，这些细胞就像“糖海绵”一样发挥作用。

在发表在 Cell Metabolism 的研究结果中，研究团队证明，当氧气水平下降时，红细胞能够改变其代谢方式。这一转变使细胞在高海拔时能更高效地向组织输送氧气。与此同时，它还能降低循环血糖，从而为糖尿病风险降低提供一种可能的解释。

Gladstone 研究员、Arc Institute 核心研究员以及 UC San Francisco 生物化学教授、该研究的资深作者 Isha Jain, PhD 表示，这项研究解答了生理学领域一个长期存在的问题。“红细胞代表了一个此前未被重视的葡萄糖代谢‘隐藏隔室’。这一发现可能为我们带来全新的控糖思路。”

Jain 的实验室多年来一直在研究 hypoxia（低氧），即血液中氧水平下降的情况，以及它对代谢的影响。在早期实验中，她的团队注意到，暴露于低氧空气中的小鼠血糖水平显著降低。动物在进食后会迅速清除血液中的糖分，这通常与更低的糖尿病风险相关。然而，当研究人员检查主要器官以确定葡萄糖被消耗的部位时，却没有找到明确答案。

“当我们在低氧条件下给小鼠喂糖时，糖几乎立刻就从血液中消失了，”Jain 实验室的博士后学者、新研究第一作者 Yolanda Martí-Mateos, PhD 说。“我们查看了肌肉、大脑、肝脏——所有通常的‘嫌疑对象’——但这些器官中的变化都无法解释发生了什么。”

研究人员使用另一种成像方法后发现，红细胞就是缺失的“glucose sink（葡萄糖汇）”，也就是说，它们从循环中摄取并利用了大量葡萄糖。这一发现出人意料，因为传统观点一直认为红细胞只是简单的携氧载体。

随后在小鼠中的进一步实验验证了这一结论。在低氧条件下，动物总体产生了更多红细胞，而且与在正常氧水平下形成的细胞相比，每个红细胞吸收的葡萄糖也更多。

为揭示这一转变背后的分子细节，Jain 团队与 University of Colorado Anschutz Medical Campus 的 Angelo D'Alessandro, PhD 以及 University of Maryland 的 Allan Doctor, MD 合作；后者长期研究红细胞生物学。

他们的研究显示，当氧气受限时，红细胞会利用葡萄糖生成一种分子，帮助其将氧释放到组织中。这个过程在氧气短缺时尤为重要。红细胞把葡萄糖转化为一种分子，使其更容易释放所携带的氧气。“这确保红细胞能把自己携带的少量氧气高效释放到我们的组织中，帮助我们在低氧环境下生存，”Martí-Mateos 说。

Martí-Mateos 表示，“在低氧环境中生成的红细胞很特别，因为它们拥有比普通红细胞更多的葡萄糖转运体。”

“最令我惊讶的是这种效应的幅度，”D'Alessandro 说。“红细胞通常被认为是被动的携氧载体。然而，我们发现它们能够贡献全身葡萄糖消耗的相当一部分，尤其是在低氧条件下。”

研究人员还发现，小鼠在长期低氧状态下获得的代谢益处，在其回到正常氧水平后仍可持续数周到数月。

随后，他们评估了 Jain 实验室近期开发的一种药物 HypoxyStat，该药可模拟低氧暴露。HypoxyStat 以口服片剂形式使用，其作用机制是使红细胞中的血红蛋白与氧结合得更紧，从而限制向组织输送的氧量。在糖尿病小鼠模型中，该药物可完全逆转高血糖，并且效果优于现有治疗。

“这是 HypoxyStat 在治疗线粒体疾病之外的首次应用之一，”Jain 说。“它为我们以一种根本不同的方式思考糖尿病治疗打开了大门——通过动员红细胞作为葡萄糖汇。”

“在这些成果真正应用到患者身上之前，还有大量工作要做，但其生物学基础确实令人鼓舞，”Jain 说。