Alta altitude protege contra o diabetes ao transformar glóbulos vermelhos em esponjas de glicose

Viver em grandes altitudes parece proteger contra o diabetes, e cientistas finalmente descobriram o motivo. Quando os níveis de oxigênio caem, os glóbulos vermelhos mudam para um novo modo metabólico e absorvem grandes quantidades de glicose do sangue. Isso ajuda o corpo a lidar com o ar rarefeito e, ao mesmo tempo, reduz os níveis de açúcar no sangue.

Há anos, pesquisadores observam que pessoas que vivem em grandes altitudes, onde o oxigênio é escasso, tendem a desenvolver diabetes com menor frequência do que aquelas ao nível do mar. Nos EUA, pessoas que vivem a 1.500m (4.920ft) acima do nível do mar têm 12 por cento menos probabilidade de ter diabetes do que aquelas que vivem em altitudes abaixo de 500m (1.640ft). Embora a tendência estivesse bem documentada, a explicação biológica por trás dela não era clara.

Agora, cientistas dos Gladstone Institutes dizem ter identificado a razão. A pesquisa mostra que, em ambientes com pouco oxigênio, os glóbulos vermelhos passam a absorver grandes quantidades de glicose da corrente sanguínea. Na prática, as células funcionam como esponjas de açúcar em condições semelhantes às encontradas nas montanhas mais altas do mundo.

Em resultados publicados em Cell Metabolism, a equipe demonstrou que os glóbulos vermelhos conseguem alterar seu metabolismo quando os níveis de oxigênio diminuem. Essa mudança permite que as células forneçam oxigênio aos tecidos com mais eficiência em alta altitude. Ao mesmo tempo, reduz a glicose circulante no sangue, oferecendo uma possível explicação para o menor risco de diabetes.

Segundo a autora sênior Isha Jain, PhD, investigadora dos Gladstone Institutes, pesquisadora principal do Arc Institute e professora de bioquímica da UC San Francisco, o estudo resolve uma questão de longa data na fisiologia. “Os glóbulos vermelhos representam um compartimento oculto do metabolismo da glicose que não havia sido valorizado até agora. Essa descoberta pode abrir formas totalmente novas de pensar sobre o controle do açúcar no sangue.”

O laboratório de Jain passou anos estudando hipóxia (hypoxia), termo para níveis reduzidos de oxigênio no sangue, e seus efeitos no metabolismo. Em experimentos anteriores, sua equipe notou que camundongos expostos a ar com pouco oxigênio apresentavam níveis de glicose no sangue drasticamente mais baixos. Os animais removiam rapidamente o açúcar da corrente sanguínea após comer, algo normalmente associado a menor risco de diabetes. No entanto, quando os pesquisadores examinaram órgãos principais para determinar onde a glicose estava sendo usada, não encontraram uma resposta clara.

“Quando demos açúcar aos camundongos em hipóxia, ele desapareceu da corrente sanguínea quase instantaneamente”, diz Yolanda Martí-Mateos, PhD, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Jain e primeira autora do novo estudo. “Olhamos para músculo, cérebro, fígado — todos os suspeitos habituais —, mas nada nesses órgãos conseguia explicar o que estava acontecendo.”

Usando um método diferente de imagem, os pesquisadores descobriram que os glóbulos vermelhos estavam atuando como o “sumidouro de glicose” ausente, ou seja, estavam captando e utilizando quantidades significativas de glicose da circulação. Isso foi inesperado, porque tradicionalmente os glóbulos vermelhos são vistos como simples transportadores de oxigênio.

Experimentos de acompanhamento em camundongos confirmaram o achado. Em condições de baixo oxigênio, os animais produziram mais glóbulos vermelhos no total, e cada célula individual absorveu mais glicose em comparação com células formadas em níveis normais de oxigênio.

Para esclarecer os detalhes moleculares por trás dessa mudança, o grupo de Jain fez parceria com Angelo D'Alessandro, PhD, da University of Colorado Anschutz Medical Campus, e Allan Doctor, MD, da University of Maryland, que há muito tempo estuda a biologia dos glóbulos vermelhos.

O trabalho mostrou que, quando o oxigênio é limitado, os glóbulos vermelhos usam glicose para gerar uma molécula que ajuda a liberar oxigênio para os tecidos. Esse processo se torna especialmente importante quando o oxigênio está em falta. Os glóbulos vermelhos convertem a glicose em uma molécula que faz com que liberem seu oxigênio com mais facilidade. “Isso garante que os glóbulos vermelhos possam liberar de forma eficiente o pouco oxigênio que carregam para os nossos tecidos, ajudando-nos a sobreviver à hipóxia”, disse Martí-Mateos.

Segundo Martí-Mateos, “glóbulos vermelhos formados em hipóxia são especiais, pois possuem mais transportadores de glicose do que células sanguíneas regulares.”

“O que mais me surpreendeu foi a magnitude do efeito”, diz D'Alessandro. “Em geral, pensa-se que os glóbulos vermelhos são transportadores passivos de oxigênio. Ainda assim, descobrimos que eles podem responder por uma fração substancial do consumo de glicose do corpo inteiro, especialmente sob hipóxia.”

Os pesquisadores também descobriram que os benefícios metabólicos de uma hipóxia prolongada duraram de semanas a meses depois que os camundongos retornaram a níveis normais de oxigênio.

Em seguida, eles avaliaram HypoxyStat, um medicamento desenvolvido recentemente no laboratório de Jain que imita a exposição a baixo oxigênio. HypoxyStat é tomado como comprimido e atua fazendo com que a hemoglobina nos glóbulos vermelhos se ligue ao oxigênio com mais força, limitando a quantidade entregue aos tecidos. Em modelos murinos de diabetes, a medicação reverteu completamente o alto nível de açúcar no sangue e teve desempenho superior ao de tratamentos existentes.

“Este é um dos primeiros usos do HypoxyStat além da doença mitocondrial”, diz Jain. “Isso abre a porta para pensar o tratamento do diabetes de uma forma fundamentalmente diferente — recrutando os glóbulos vermelhos como sumidouros de glicose.”

“Há muito trabalho a fazer antes que qualquer um desses achados chegue aos pacientes, mas a biologia é genuinamente encorajadora”, disse Jain.