Vivre en altitude protège du diabète en transformant les globules rouges en éponges à glucose

Vivre en altitude semble protéger contre le diabète, et des scientifiques ont enfin découvert pourquoi. Lorsque les niveaux d’oxygène diminuent, les globules rouges basculent vers un nouveau mode métabolique et absorbent de grandes quantités de glucose dans le sang. Cela aide l’organisme à faire face à l’air raréfié tout en réduisant la glycémie.

Depuis des années, les chercheurs ont observé que les personnes vivant à haute altitude, où l’oxygène est rare, ont tendance à développer le diabète moins souvent que celles vivant au niveau de la mer. Aux États-Unis, les personnes vivant à 1 500 m (4 920 ft) au-dessus du niveau de la mer ont 12 % de probabilité en moins d’avoir un diabète que celles vivant à des altitudes inférieures à 500 m (1 640 ft). Bien que cette tendance soit bien documentée, son explication biologique restait floue.

Les scientifiques des Gladstone Institutes affirment désormais en avoir identifié la raison. Leurs travaux montrent qu’en environnement pauvre en oxygène, les globules rouges commencent à absorber de grandes quantités de glucose depuis la circulation sanguine. En pratique, ces cellules agissent comme des éponges à sucre dans des conditions proches de celles des plus hauts sommets du monde.

Dans des résultats publiés dans Cell Metabolism, l’équipe a montré que les globules rouges peuvent modifier leur métabolisme lorsque les niveaux d’oxygène chutent. Ce changement permet aux cellules d’apporter plus efficacement l’oxygène aux tissus en altitude. Dans le même temps, il diminue la glycémie circulante, offrant une explication possible à la baisse du risque de diabète.

Selon l’autrice principale Isha Jain, PhD, chercheuse aux Gladstone Institutes, core investigator à Arc Institute et professeure de biochimie à UC San Francisco, l’étude répond à une question de longue date en physiologie. « Les globules rouges représentent un compartiment caché du métabolisme du glucose, qui n’avait pas été reconnu jusqu’à présent. Cette découverte pourrait ouvrir des pistes entièrement nouvelles pour envisager le contrôle de la glycémie. »

Le laboratoire de Jain étudie depuis des années l’hypoxie, terme désignant une baisse des niveaux d’oxygène dans le sang, et ses effets sur le métabolisme. Lors d’expériences antérieures, son équipe avait remarqué que des souris exposées à un air pauvre en oxygène présentaient des taux de glucose sanguin nettement plus faibles. Les animaux éliminaient rapidement le sucre de leur circulation après avoir mangé, ce qui est généralement associé à un risque moindre de diabète. Cependant, lorsque les chercheurs ont examiné les principaux organes pour déterminer où le glucose était utilisé, ils n’ont trouvé aucune réponse claire.

« Lorsque nous donnions du sucre aux souris en hypoxie, il disparaissait presque instantanément de leur circulation », explique Yolanda Martí-Mateos, PhD, postdoctorante dans le laboratoire de Jain et première autrice de la nouvelle étude. « Nous avons regardé les muscles, le cerveau, le foie — tous les suspects habituels — mais rien dans ces organes ne pouvait expliquer ce qui se passait. »

En utilisant une autre méthode d’imagerie, les chercheurs ont découvert que les globules rouges constituaient le « puits de glucose » manquant, c’est-à-dire qu’ils captaient et utilisaient des quantités significatives de glucose circulant. Cela était inattendu, car les globules rouges ont traditionnellement été considérés comme de simples transporteurs d’oxygène.

Des expériences de suivi chez la souris ont confirmé ce résultat. En conditions de faible oxygénation, les animaux produisaient davantage de globules rouges au total, et chaque cellule absorbait plus de glucose que les cellules formées sous des niveaux d’oxygène normaux.

Pour élucider les détails moléculaires de ce changement, l’équipe de Jain s’est associée à Angelo D'Alessandro, PhD, de University of Colorado Anschutz Medical Campus, et à Allan Doctor, MD, de University of Maryland, qui étudie depuis longtemps la biologie des globules rouges.

Leurs travaux ont montré que lorsque l’oxygène est limité, les globules rouges utilisent le glucose pour produire une molécule qui aide à libérer l’oxygène vers les tissus. Ce processus devient particulièrement important lorsque l’oxygène est en quantité insuffisante. Les globules rouges convertissent le glucose en une molécule qui leur fait céder leur oxygène plus facilement. « Cela garantit que les globules rouges peuvent libérer efficacement le peu d’oxygène qu’ils transportent dans nos tissus, nous aidant à survivre à l’hypoxie », a déclaré Martí-Mateos.

Selon Martí-Mateos, « les globules rouges nés en hypoxie sont particuliers, car ils possèdent davantage de transporteurs de glucose que les globules rouges habituels ».

« Ce qui m’a le plus surpris, c’est l’ampleur de l’effet », explique D'Alessandro. « Les globules rouges sont généralement considérés comme des transporteurs d’oxygène passifs. Pourtant, nous avons constaté qu’ils peuvent représenter une fraction substantielle de la consommation de glucose de l’organisme entier, surtout en hypoxie. »

Les chercheurs ont également constaté que les bénéfices métaboliques d’une hypoxie prolongée persistaient pendant des semaines à des mois après le retour des souris à des niveaux d’oxygène normaux.

Ils ont ensuite évalué HypoxyStat, un médicament récemment mis au point dans le laboratoire de Jain qui mime l’exposition à un faible taux d’oxygène. HypoxyStat se prend sous forme de comprimé et agit en amenant l’hémoglobine des globules rouges à lier l’oxygène plus fortement, limitant la quantité délivrée aux tissus. Dans des modèles murins de diabète, le traitement a complètement inversé l’hyperglycémie et a surpassé les traitements existants.

« C’est l’une des premières utilisations de HypoxyStat au-delà des maladies mitochondriales », précise Jain. « Cela ouvre la voie à une approche fondamentalement différente du traitement du diabète — en mobilisant les globules rouges comme puits de glucose. »

« Il reste beaucoup de travail avant que tout cela n’arrive chez les patients, mais la biologie est véritablement encourageante », a déclaré Jain.